Fas 1/2-studie av Vorinostat-terapi vid Niemann-Pick-sjukdom, typ C1

-INKLUSIONSKRITERIER:

1. Ålder äldre än eller lika med 18 och yngre än eller lika med 60 år vid tidpunkten för inskrivningen, oavsett kön och eventuell etnicitet.

2. Diagnos av NPC1 baserat på något av följande:

   • Två NPC1-mutationer;
   • Positiv filipinfärgning och minst en NPC1-mutation;
   • Vertical supranuclear gaze palsy (VSNGP) i kombination med antingen:
   • En NPC1-mutation, eller
   • Positiv filipinfärgning och inga patogena NPC2-mutationer.
3. Patienter med minst en neurologisk manifestation av NPC1. Till exempel, men inte begränsat till, hörselnedsättning, vertikal supranukleär blickpares, ataxi, demens, dystoni, kramper, dysartri eller dysfagi.
4. En patients odlade hudfibroblaster måste, när de behandlas med 10 M Vorinostat, uppvisa en minskning av fibroblaster i fibroblaster för lysosomal lagring av filipin som motsvarar 75 % av svaret uppmätt i positiva NPC1-kontrollfibroblaster.
5. Förmåga att resa till NIH Clinical Center upprepade gånger för utvärdering och uppföljning.
6. Om patienten tar miglustat måste patienten ha tagit en konstant dos av medicinen i minst tre månader före baslinjeutvärderingen och måste vara villig att behålla den dosnivån under hela försöket.
7. Villig att avbryta alla receptfria kosttillskott, med undantag för en åldersanpassad multivitamin.
8. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda en effektiv preventivmetod under hela försöket.
9. Villig att delta i alla aspekter av testdesign inklusive serieblod och CSF-samlingar.

EXKLUSIONS KRITERIER:

1. Är under 18 år eller över 60 år vid inskrivningen i försöket.
2. Allvarliga manifestationer av NPC1 som skulle störa patientens förmåga att uppfylla kraven i detta protokoll.
3. Neurologiskt asymtomatiska patienter.
4. Patienter som har fått någon form av cyklodextrin eller en HDACi i ett försök att behandla NPC1.
5. Historik med överkänslighetsreaktioner mot Vorinostat eller komponenter i formuleringen.
6. Graviditet eller amning när som helst under studien.
7. Patienter med misstänkt infektion i CNS eller någon systemisk infektion.
8. Neutropeni, definieras som ett absolut antal neutrofiler (ANC) på mindre än 1 500 per mikroliter.
9. Trombocytopeni definieras som ett trombocytantal mindre än 75 000 per mikroliter, eller en historia av mer än eller lika med grad 2 trombocytopeni (50 000-75 000 trombocyter/mikroliter).
10. Tidigare användning av antikoagulantia eller historia/närvaro av en blödningsrubbning.
11. Leverlaboratorieparametrar (aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas, (ALT)) större än fyra gånger den övre normalgränsen.
12. Förekomst av anemi definieras som två standardavvikelser under det normala för ålder och kön.
13. Serumkreatininnivåer högre än 1,5 gånger den övre normalgränsen.
14. Hematuri (mer än 15 RBC/mcL eller positivt hemoglobin). Dessa uteslutningskriterier kommer inte att gälla för en kvinna som för närvarande menstruerar och som inte har någon historia av njursjukdom eller andra tecken på nedsatt njurfunktion (t.ex. högt blodtryck, serumkreatinin över den övre normalgränsen, anamnes på njursjukdom). Urinalysen kommer att upprepas efter att menstruationen har avslutats och läkemedlet avbryts om hematuri kvarstår. Ansträngningar kommer att göras för att undvika mens vid schemaläggning av den första inläggningen.
15. Proteinuri (1+ protein vid urinanalys) Patienten kommer inte att uteslutas om urinprotein/kreatininförhållandet är normalt eller om det klassificeras som benignt av någon av patientens primära läkare eller efter att ha fått en nefrologisk konsultation.
16. Serumkalium eller magnesium utanför det normala laboratorieintervallet innan behandling med vorinostat påbörjas.
17. Diabetes eller fasteglukos högre än 106 mg/dl.
18. Aktiv lungsjukdom, syrebehov eller kliniskt signifikant anamnes på minskad syremättnad i blodet, lungterapi eller som kräver aktivt sug.

19. Patienter med okontrollerade anfall enligt något av kriterierna nedan.

    1. Instabil frekvens, typ eller varaktighet av anfall. Kvantifieras av en anfallslogg under de två månaderna före registreringen.
    2. Patienter som kräver förändringar av antiepileptika (andra än dosjusteringar för vikt) under de två månaderna före inskrivningen, eller som behöver tre eller fler antiepileptika för att kontrollera anfall.
20. Användning av en annan HDAC-hämmare eller föreningar med etablerad HDAC-hämmande aktivitet, inklusive valproinsyra, såvida inte behandlingen avbryts minst 2 månader före inskrivningen.
21. Historik av en tromboembolisk händelse (som DVT eller lungemboli).
22. Patienter, som enligt utredarnas åsikt inte kan följa protokollet eller har särskilda hälsoproblem som potentiellt skulle öka risken för deltagande.