Fase 1/2-studie av Vorinostat-terapi ved Niemann-Pick-sykdom, type C1

-INKLUSJONSKRITERIER:

1. Alder over eller lik 18 og under eller lik 60 år på tidspunktet for innmelding, enten kjønn og etnisitet.

2. Diagnose av NPC1 basert på ett av følgende:

   • To NPC1-mutasjoner;
   • Positiv filipinfarging og minst én NPC1-mutasjon;
   • Vertikal supranukleær blikkparese (VSNGP) i kombinasjon med enten:
   • Én NPC1-mutasjon, eller
   • Positiv filipinfarging og ingen patogene NPC2-mutasjoner.
3. Pasienter med minst én nevrologisk manifestasjon av NPC1. For eksempel, men ikke begrenset til, hørselstap, vertikal supranukleær blikksparese, ataksi, demens, dystoni, anfall, dysartri eller dysfagi.
4. En pasients dyrkede hudfibroblaster når de behandles med 10 M Vorinostat må vise en reduksjon i filipin lysosomal lagringsorganellforhold tilsvarende 75 % av responsen målt i NPC1 positive kontrollfibroblaster.
5. Evne til å reise til NIH Clinical Center gjentatte ganger for evaluering og oppfølging.
6. Hvis du tar miglustat, må pasienten ha tatt en konstant dose av medisinen i ikke mindre enn tre måneder før baseline-evaluering og må være villig til å opprettholde dette dosenivået i løpet av forsøket.
7. Villig til å avbryte alle reseptfrie kosttilskudd, med unntak av et alderstilpasset multivitamin.
8. Kvinner i reproduktiv alder må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under forsøkets varighet.
9. Villig til å delta i alle aspekter av prøvedesign inkludert serieblod og CSF samlinger.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

1. Alder under 18 eller over 60 år ved innmelding i prøven.
2. Alvorlige manifestasjoner av NPC1 som ville forstyrre pasientens evne til å overholde kravene i denne protokollen.
3. Nevrologisk asymptomatiske pasienter.
4. Pasienter som har mottatt noen form for cyklodekstrin eller en HDACi i et forsøk på å behandle NPC1.
5. Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner overfor Vorinostat eller komponenter i formuleringen.
6. Graviditet eller amming når som helst under studien.
7. Pasienter med mistanke om infeksjon i CNS eller systemisk infeksjon.
8. Nøytropeni, definert som et absolutt nøytrofiltall (ANC) på mindre enn 1500 per mikroliter.
9. Trombocytopeni definert som et blodplateantall mindre enn 75 000 per mikroliter, eller en historie med større enn eller lik grad 2 trombocytopeni (50 000-75 000 blodplater/mikroliter).
10. Tidligere bruk av antikoagulantia eller historie/tilstedeværelse av en blødningsforstyrrelse.
11. Leverlaboratorieparametere (aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase, (ALT)) større enn fire ganger øvre normalgrense.
12. Tilstedeværelse av anemi definert som to standardavvik under normalen for alder og kjønn.
13. Serumkreatininnivå større enn 1,5 ganger øvre normalgrense.
14. Hematuri (større enn 15 RBC/mcL eller positivt hemoglobin). Disse eksklusjonskriteriene vil ikke gjelde for en kvinne som for tiden har menstruasjon og som ikke har hatt nyresykdom eller andre tegn på nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hypertensjon, serumkreatinin over øvre normalgrense, tidligere nyresykdom). Urinalyse vil bli gjentatt etter at menstruasjonen er over og medikamentet seponert hvis hematuri vedvarer. Det vil bli gjort en innsats for å unngå menstruasjon i planleggingen av den første innleggelsen.
15. Proteinuri (1+ protein ved urinanalyse) Pasienten vil ikke bli ekskludert hvis urinprotein/kreatinin-forholdet er normalt eller hvis det er klassifisert som godartet av enten pasientens primære lege eller ved innhenting av en nefrologisk konsultasjon.
16. Serumkalium eller magnesium utenfor det normale laboratorieområdet før oppstart av behandling med vorinostat.
17. Diabetes eller fastende glukose høyere enn 106 mg/dl.
18. Aktiv lungesykdom, oksygenbehov eller klinisk signifikant historie med redusert oksygenmetning i blodet, lungebehandling eller som krever aktivt sug.

19. Pasienter med ukontrollerte anfall i henhold til ett av kriteriene nedenfor.

    1. Ustabil frekvens, type eller varighet av anfall. Kvantifisert av en anfallslogg over de to månedene før innmelding.
    2. Pasienter som trenger endringer i antiepileptiske medisiner (annet enn dosejusteringer for vekt) i de to månedene før innmelding, eller som trenger tre eller flere antiepileptiske medisiner for å kontrollere anfall.
20. Bruk av en annen HDAC-hemmer eller forbindelser med etablert HDAC-hemmende aktivitet, inkludert valproinsyre, med mindre den seponeres minst 2 måneder før registrering.
21. Anamnese med en tromboembolisk hendelse (som DVT eller lungeemboli).
22. Pasienter, som etter etterforskernes mening ikke er i stand til å overholde protokollen eller har spesifikke helseproblemer som potensielt vil øke risikoen for deltakelse.