Estudio de fase 1/2 de la terapia con vorinostat en la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 60 años al momento de la inscripción, de cualquier género y cualquier etnia.

2. Diagnóstico de NPC1 basado en uno de los siguientes:

   • Dos mutaciones NPC1;
   • Tinción de filipina positiva y al menos una mutación NPC1;
   • Parálisis de la mirada supranuclear vertical (VSNGP) en combinación con:
   • Una mutación NPC1, o
   • Tinción con filipina positiva y sin mutaciones patogénicas en NPC2.
3. Pacientes con al menos una manifestación neurológica de NPC1. Por ejemplo, pero no limitado a, pérdida de audición, parálisis de la mirada supranuclear vertical, ataxia, demencia, distonía, convulsiones, disartria o disfagia.
4. Los fibroblastos de piel cultivados de un paciente cuando se tratan con Vorinostat 10 M deben mostrar una reducción en la proporción de orgánulos de almacenamiento lisosomal de filipina equivalente al 75 % de la respuesta medida en fibroblastos de control positivo NPC1.
5. Capacidad para viajar al Centro Clínico NIH repetidamente para evaluación y seguimiento.
6. Si toma miglustat, el paciente debe haber estado tomando una dosis constante del medicamento durante no menos de tres meses antes de la evaluación inicial y debe estar dispuesto a mantener ese nivel de dosis durante la prueba.
7. Dispuesto a descontinuar todos los suplementos sin receta, con la excepción de un multivitamínico apropiado para la edad.
8. Las mujeres en edad reproductiva deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo.
9. Dispuesto a participar en todos los aspectos del diseño del ensayo, incluidas las colecciones de sangre y LCR en serie.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Tener menos de 18 años o más de 60 años de edad en el momento de la inscripción en el ensayo.
2. Manifestaciones graves de NPC1 que interferirían con la capacidad del paciente para cumplir con los requisitos de este protocolo.
3. Pacientes neurológicamente asintomáticos.
4. Pacientes que han recibido cualquier forma de ciclodextrina o HDACi en un intento de tratar NPC1.
5. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Vorinostat o componentes de la formulación.
6. Embarazo o lactancia en cualquier momento durante el estudio.
7. Pacientes con sospecha de infección del SNC o cualquier infección sistémica.
8. Neutropenia, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1500 por microlitro.
9. Trombocitopenia definida como un recuento de plaquetas inferior a 75.000 por microlitro, o antecedentes de trombocitopenia mayor o igual a grado 2 (50.000-75.000 plaquetas/microlitro).
10. Uso previo de anticoagulantes o antecedentes/presencia de un trastorno hemorrágico.
11. Parámetros de laboratorio hepáticos (aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa, (ALT)) superiores a cuatro veces el límite superior de lo normal.
12. Presencia de anemia definida como dos desviaciones estándar por debajo de lo normal para la edad y el sexo.
13. Nivel de creatinina sérica superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal.
14. Hematuria (más de 15 RBC/mcL o hemoglobina positiva). Este criterio de exclusión no se aplicará a una mujer que esté menstruando actualmente y que no tenga antecedentes de enfermedad renal u otra evidencia de insuficiencia renal (p. ej., hipertensión, creatinina sérica por encima del límite superior normal, antecedentes de enfermedad renal). Se repetirá el análisis de orina después de que haya terminado la menstruación y se suspenderá el fármaco si persiste la hematuria. Se harán esfuerzos para evitar la menstruación al programar la admisión inicial.
15. Proteinuria (proteína 1+ en el análisis de orina) El paciente no será excluido si la relación proteína/creatinina en la orina es normal o si el médico de cabecera del paciente lo clasifica como benigno o al obtener una consulta de nefrología.
16. Potasio o magnesio sérico fuera del rango normal de laboratorio antes del inicio de la terapia con vorinostat.
17. Diabetes o glucosa en ayunas superior a 106 mg/dl.
18. Enfermedad pulmonar activa, requerimiento de oxígeno o antecedentes clínicamente significativos de disminución de la saturación de oxígeno en sangre, terapia pulmonar o necesidad de succión activa.

19. Pacientes con convulsiones no controladas según cualquiera de los criterios a continuación.

    1. Frecuencia, tipo o duración inestable de las convulsiones. Cuantificado por un registro de incautaciones durante los dos meses anteriores a la inscripción.
    2. Pacientes que requieran cambios en la medicación antiepiléptica (que no sean ajustes de dosis por peso) en los dos meses anteriores a la inscripción, o que requieran tres o más medicamentos antiepilépticos para controlar las convulsiones.
20. Uso de otro inhibidor de HDAC o compuestos con actividad inhibidora de HDAC establecida, incluido el ácido valproico, a menos que se suspenda al menos 2 meses antes de la inscripción.
21. Antecedentes de un evento tromboembólico (como TVP o embolia pulmonar).
22. Pacientes que, en opinión de los investigadores, no pueden cumplir con el protocolo o tienen problemas de salud específicos que podrían aumentar el riesgo de participación.