Исследование фазы 1/2 терапии вориностатом при болезни Ниманна-Пика, тип C1

-КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Возраст старше или равный 18 и моложе или равный 60 годам на момент зачисления, любого пола и любой этнической принадлежности.

2. Диагноз NPC1 основан на одном из следующего:

   • Две мутации NPC1;
   • Положительное окрашивание филипина и по крайней мере одна мутация NPC1;
   • Вертикальный надъядерный паралич взора (VSNGP) в сочетании с:
   • Одна мутация NPC1 или
   • Положительное окрашивание филипина и отсутствие патогенных мутаций NPC2.
3. Пациенты с по крайней мере одним неврологическим проявлением NPC1. Например, помимо прочего, потеря слуха, вертикальный надъядерный паралич взора, атаксия, деменция, дистония, судороги, дизартрия или дисфагия.
4. Культивируемые фибробласты кожи пациента при обработке 10 мкМ вориностатом должны демонстрировать снижение соотношения запасающих органелл лизосом филипина, эквивалентное 75% ответа, измеренного в фибробластах положительного контроля NPC1.
5. Возможность неоднократно посещать клинический центр NIH для оценки и последующего наблюдения.
6. Если пациент принимает миглустат, он должен принимать постоянную дозу препарата не менее чем за три месяца до исходной оценки и должен быть готов поддерживать этот уровень дозы на протяжении всего исследования.
7. Готов отказаться от всех безрецептурных добавок, за исключением соответствующих возрасту поливитаминов.
8. Женщины репродуктивного возраста должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции на время исследования.
9. Готовы участвовать во всех аспектах дизайна испытаний, включая серийные образцы крови и ЦСЖ.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Возраст младше 18 или старше 60 лет на момент включения в исследование.
2. Тяжелые проявления NPC1, которые мешают пациенту выполнять требования настоящего протокола.
3. Неврологически бессимптомные пациенты.
4. Пациенты, которые получали любую форму циклодекстрина или HDACi в попытке лечения NPC1.
5. Реакции гиперчувствительности на вориностат или компоненты препарата в анамнезе.
6. Беременность или кормление грудью в любое время во время исследования.
7. Пациенты с подозрением на инфекцию ЦНС или любую системную инфекцию.
8. Нейтропения, определяемая как абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) менее 1500 на микролитр.
9. Тромбоцитопения определяется как количество тромбоцитов менее 75 000 на микролитр или тромбоцитопения 2 степени выше или равная ей в анамнезе (50 000–75 000 тромбоцитов на микролитр).
10. Предшествующее использование антикоагулянтов или история/наличие нарушения свертываемости крови.
11. Лабораторные показатели печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ)) превышают верхнюю границу нормы более чем в четыре раза.
12. Наличие анемии определяется как два стандартных отклонения ниже нормы для возраста и пола.
13. Уровень креатинина в сыворотке более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы.
14. Гематурия (более 15 эритроцитов/мкл или положительный гемоглобин). Этот критерий исключения не будет применяться к женщине с менструацией, у которой в анамнезе нет почечной недостаточности или других признаков почечной недостаточности (например, артериальная гипертензия, уровень креатинина в сыворотке выше верхней границы нормы, почечная недостаточность в анамнезе). Мочеиспускание будет повторяться после окончания менструации и отмены препарата, если гематурия сохраняется. Будут предприняты усилия, чтобы избежать менструаций при планировании начальной госпитализации.
15. Протеинурия (белок 1+ в анализе мочи) Пациент не будет исключен, если соотношение белок/креатинин в моче нормальное или классифицируется как доброкачественное либо лечащим врачом пациента, либо после консультации нефролога.
16. Сывороточный калий или магний за пределами нормального лабораторного диапазона до начала терапии вориностатом.
17. Диабет или уровень глюкозы натощак выше 106 мг/дл.
18. Активное заболевание легких, потребность в кислороде или клинически значимое снижение насыщения крови кислородом в анамнезе, легочная терапия или потребность в активной аспирации.

19. Пациенты с неконтролируемыми припадками по любому из критериев ниже.

    1. Нестабильная частота, тип или продолжительность припадков. Количественно по журналу припадков за два месяца до регистрации.
    2. Пациенты, нуждающиеся в смене противоэпилептических препаратов (кроме корректировки дозы в зависимости от веса) за два месяца до включения в исследование или нуждающиеся в трех или более противоэпилептических препаратах для контроля приступов.
20. Использование другого ингибитора HDAC или соединений с установленной ингибирующей активностью HDAC, включая вальпроевую кислоту, если не было прекращено по крайней мере за 2 месяца до включения в исследование.
21. История тромбоэмболических событий (таких как ТГВ или легочная эмболия).
22. Пациенты, которые, по мнению исследователей, не могут соблюдать протокол или имеют особые проблемы со здоровьем, которые потенциально могут увеличить риск участия.