Étude de phase 1/2 du traitement par vorinostat dans la maladie de Niemann-Pick, type C1

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

1. Âgé supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 60 ans au moment de l'inscription, quel que soit le sexe et l'origine ethnique.

2. Diagnostic de NPC1 basé sur l'un des éléments suivants :

   • Deux mutations NPC1 ;
   • Coloration philippine positive et au moins une mutation NPC1 ;
   • Paralysie du regard supranucléaire vertical (VSNGP) en association avec :
   • Une mutation NPC1, ou
   • Coloration philippine positive et aucune mutation NPC2 pathogène.
3. Patients présentant au moins une manifestation neurologique de NPC1. Par exemple, mais sans s'y limiter, la perte auditive, la paralysie du regard supranucléaire vertical, l'ataxie, la démence, la dystonie, les convulsions, la dysarthrie ou la dysphagie.
4. Les fibroblastes cutanés cultivés d'un patient lorsqu'ils sont traités avec du Vorinostat 10 M doivent présenter une réduction du rapport des organites de stockage lysosomal filipine équivalente à 75 % de la réponse mesurée dans les fibroblastes témoins positifs NPC1.
5. Capacité à se rendre au NIH Clinical Center à plusieurs reprises pour évaluation et suivi.
6. S'il prend du miglustat, le patient doit avoir pris une dose constante du médicament pendant au moins trois mois avant l'évaluation de base et doit être prêt à maintenir ce niveau de dose pendant toute la durée de l'essai.
7. Disposé à interrompre tous les suppléments sans ordonnance, à l'exception d'une multivitamine adaptée à l'âge.
8. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'essai.
9. Disposé à participer à tous les aspects de la conception des essais, y compris les prélèvements en série de sang et de LCR.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Âgé de moins de 18 ans ou de plus de 60 ans au moment de l'inscription à l'essai.
2. Manifestations sévères de NPC1 qui interféreraient avec la capacité du patient à se conformer aux exigences de ce protocole.
3. Patients neurologiquement asymptomatiques.
4. Patients ayant reçu une forme quelconque de cyclodextrine ou un HDACi dans le but de traiter NPC1.
5. Antécédents de réactions d'hypersensibilité au Vorinostat ou aux composants de la formulation.
6. Grossesse ou allaitement à tout moment pendant l'étude.
7. Patients suspects d'infection du SNC ou de toute infection systémique.
8. Neutropénie, définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur à 1 500 par microlitre.
9. Thrombocytopénie définie comme une numération plaquettaire inférieure à 75 000 par microlitre, ou des antécédents de thrombocytopénie de grade 2 supérieur ou égal (50 000 à 75 000 plaquettes/microlitre).
10. Utilisation antérieure d'anticoagulants ou antécédent/présence d'un trouble de la coagulation.
11. Paramètres de laboratoire hépatiques (aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT)) supérieurs à quatre fois la limite supérieure de la normale.
12. Présence d'anémie définie comme deux écarts-types en dessous de la normale pour l'âge et le sexe.
13. Niveau de créatinine sérique supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
14. Hématurie (plus de 15 globules rouges/mcL ou hémoglobine positive). Ce critère d'exclusion ne s'appliquera pas à une femme en cours de menstruation qui n'a pas d'antécédents de maladie rénale ou d'autre signe d'insuffisance rénale (par exemple, hypertension, créatinine sérique supérieure à la limite supérieure de la normale, antécédent de maladie rénale). L'analyse d'urine sera répétée après la fin des règles et le médicament sera interrompu si l'hématurie persiste. Des efforts seront faits pour éviter les règles lors de la planification de l'admission initiale.
15. Protéinurie (protéine 1+ à l'analyse d'urine) Le patient ne sera pas exclu si le rapport protéines urinaires/créatinine est normal ou s'il est classé comme bénin par le fournisseur de soins primaires du patient ou lors de l'obtention d'une consultation en néphrologie.
16. Potassium ou magnésium sérique en dehors de la plage normale de laboratoire avant le début du traitement par vorinostat.
17. Diabète ou glycémie à jeun supérieure à 106 mg/dl.
18. Maladie pulmonaire active, besoin en oxygène ou antécédent cliniquement significatif de diminution de la saturation en oxygène du sang, traitement pulmonaire ou nécessitant une aspiration active.

19. Patients présentant des crises incontrôlées selon l'un des critères ci-dessous.

    1. Fréquence, type ou durée instable des crises. Quantifié par un journal des saisies sur les deux mois précédant l'inscription.
    2. Patients nécessitant des changements de médicaments antiépileptiques (autres que des ajustements de dose en fonction du poids) dans les deux mois précédant l'inscription, ou nécessitant trois médicaments antiépileptiques ou plus pour contrôler les crises.
20. Utilisation d'un autre inhibiteur de l'HDAC ou de composés ayant une activité inhibitrice de l'HDAC établie, y compris l'acide valproïque, sauf en cas d'arrêt au moins 2 mois avant l'inscription.
21. Antécédents d'événement thromboembolique (comme une TVP ou une embolie pulmonaire).
22. Patients qui, de l'avis des investigateurs, ne sont pas en mesure de se conformer au protocole ou ont des problèmes de santé spécifiques susceptibles d'augmenter le risque de participation.