Estudo de fase 1/2 da terapia com vorinostat na doença de Niemann-Pick, tipo C1

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 60 anos no momento da inscrição, de qualquer gênero e etnia.

2. Diagnóstico de NPC1 com base em um dos seguintes:

   • Duas mutações NPC1;
   • Coloração filipina positiva e pelo menos uma mutação NPC1;
   • Paralisia vertical do olhar supranuclear (VSNGP) em combinação com:
   • Uma mutação NPC1, ou
   • Coloração de filipina positiva e sem mutações patogênicas de NPC2.
3. Pacientes com pelo menos uma manifestação neurológica de NPC1. Por exemplo, mas não limitado a, perda auditiva, paralisia supranuclear vertical do olhar, ataxia, demência, distonia, convulsões, disartria ou disfagia.
4. Fibroblastos de pele cultivados de um paciente quando tratados com Vorinostat 10 M devem exibir uma redução na proporção de organelas de armazenamento lisossômico de filipina equivalente a 75% da resposta medida em fibroblastos de controle positivo NPC1.
5. Capacidade de viajar para o NIH Clinical Center repetidamente para avaliação e acompanhamento.
6. Se estiver tomando miglustat, o paciente deve ter tomado uma dose constante do medicamento por pelo menos três meses antes da avaliação inicial e deve estar disposto a manter esse nível de dose durante o estudo.
7. Disposto a descontinuar todos os suplementos sem receita, com exceção de um multivitamínico apropriado para a idade.
8. As mulheres em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar um método eficaz de contracepção durante o estudo.
9. Disposto a participar de todos os aspectos do desenho do estudo, incluindo coletas seriadas de sangue e LCR.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Ter idade inferior a 18 anos ou superior a 60 anos no momento da inscrição no ensaio.
2. Manifestações graves de NPC1 que interfeririam na capacidade do paciente de cumprir os requisitos deste protocolo.
3. Pacientes neurologicamente assintomáticos.
4. Pacientes que receberam qualquer forma de ciclodextrina ou um HDACi na tentativa de tratar o NPC1.
5. Histórico de reações de hipersensibilidade ao Vorinostat ou componentes da formulação.
6. Gravidez ou amamentação em qualquer momento durante o estudo.
7. Pacientes com suspeita de infecção do SNC ou qualquer infecção sistêmica.
8. Neutropenia, definida como uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) inferior a 1.500 por microlitro.
9. Trombocitopenia definida como uma contagem de plaquetas inferior a 75.000 por microlitro, ou uma história maior ou igual a trombocitopenia de grau 2 (50.000-75.000 plaquetas/microlitro).
10. Uso prévio de anticoagulantes ou história/presença de distúrbio hemorrágico.
11. Parâmetros laboratoriais hepáticos (aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT)) superiores a quatro vezes o limite superior do normal.
12. Presença de anemia definida como dois desvios padrão abaixo do normal para idade e sexo.
13. Nível de creatinina sérica superior a 1,5 vezes o limite superior do normal.
14. Hematúria (maior que 15 RBC/mcL ou hemoglobina positiva). Este critério de exclusão não se aplicará a uma mulher menstruada e sem histórico de doença renal ou outra evidência de insuficiência renal (por exemplo, hipertensão, creatinina sérica acima do limite superior do normal, histórico de doença renal). O exame de urina será repetido após o término da menstruação e o medicamento descontinuado se a hematúria persistir. Esforços serão feitos para evitar a menstruação no agendamento da internação inicial.
15. Proteinúria (1+ proteína no exame de urina) O paciente não será excluído se a relação proteína/creatinina na urina for normal ou se for classificada como benigna pelo médico principal do paciente ou após a obtenção de uma consulta de nefrologia.
16. Potássio ou magnésio sérico fora da faixa normal de laboratório antes do início da terapia com vorinostat.
17. Diabetes ou glicemia de jejum superior a 106 mg/dl.
18. Doença pulmonar ativa, necessidade de oxigênio ou história clinicamente significativa de diminuição da saturação de oxigênio no sangue, terapia pulmonar ou necessidade de sucção ativa.

19. Pacientes com convulsões não controladas por qualquer um dos critérios abaixo.

    1. Frequência instável, tipo ou duração das convulsões. Quantificada por um registro de apreensão durante os dois meses anteriores à inscrição.
    2. Pacientes que necessitam de mudanças na medicação antiepiléptica (além de ajustes de dose para peso) nos dois meses anteriores à inscrição, ou que requerem três ou mais medicamentos antiepilépticos para controlar as convulsões.
20. Uso de outro inibidor de HDAC ou compostos com atividade inibitória de HDAC estabelecida, incluindo ácido valpróico, a menos que seja descontinuado pelo menos 2 meses antes da inscrição.
21. História de um evento tromboembólico (como TVP ou embolia pulmonar).
22. Pacientes que, na opinião dos investigadores, são incapazes de cumprir o protocolo ou têm problemas de saúde específicos que poderiam aumentar o risco de participação.