Fase 1/2 studie van Vorinostat-therapie bij de ziekte van Niemann-Pick, type C1

-OPNAMECRITERIA:

1. Leeftijd ouder dan of gelijk aan 18 en jonger dan of gelijk aan 60 jaar oud op het moment van inschrijving, ongeacht geslacht en elke etniciteit.

2. Diagnose van NPC1 op basis van een van de volgende:

   • Twee NPC1-mutaties;
   • Positieve filipijnse kleuring en ten minste één NPC1-mutatie;
   • Verticale supranucleaire blikverlamming (VSNGP) in combinatie met:
   • Eén NPC1-mutatie, of
   • Positieve filipijnse kleuring en geen pathogene NPC2-mutaties.
3. Patiënten met ten minste één neurologische manifestatie van NPC1. Bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, gehoorverlies, verlamming van verticale supranucleaire blik, ataxie, dementie, dystonie, epileptische aanvallen, dysartrie of dysfagie.
4. Gekweekte huidfibroblasten van een patiënt moeten bij behandeling met 10 M Vorinostat een vermindering van de filipijnse lysosomale opslagorganelverhouding vertonen die gelijk is aan 75% van de respons gemeten in NPC1 positieve controle fibroblasten.
5. Mogelijkheid om herhaaldelijk naar het NIH Clinical Center te reizen voor evaluatie en follow-up.
6. Als de patiënt miglustat gebruikt, moet hij gedurende niet minder dan drie maanden voorafgaand aan de baseline-evaluatie een constante dosis van de medicatie hebben ingenomen en moet hij bereid zijn dat dosisniveau gedurende de proef aan te houden.
7. Bereid om alle vrij verkrijgbare supplementen stop te zetten, met uitzondering van een voor de leeftijd geschikte multivitamine.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek.
9. Bereid om deel te nemen aan alle aspecten van het ontwerp van onderzoeken, inclusief seriële bloed- en CSF-collecties.

UITSLUITINGSCRITERIA:

1. Jonger dan 18 jaar of ouder dan 60 jaar bij inschrijving voor het onderzoek.
2. Ernstige manifestaties van NPC1 die zouden interfereren met het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de vereisten van dit protocol.
3. Neurologisch asymptomatische patiënten.
4. Patiënten die enige vorm van cyclodextrine of een HDACi hebben gekregen in een poging om NPC1 te behandelen.
5. Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties op Vorinostat of componenten van de formulering.
6. Zwangerschap of borstvoeding op elk moment tijdens het onderzoek.
7. Patiënten met vermoedelijke infectie van het CZS of een systemische infectie.
8. Neutropenie, gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van minder dan 1.500 per microliter.
9. Trombocytopenie gedefinieerd als een aantal bloedplaatjes van minder dan 75.000 per microliter, of een geschiedenis van groter dan of gelijk aan trombocytopenie graad 2 (50.000-75.000 bloedplaatjes/microliter).
10. Eerder gebruik van anticoagulantia of voorgeschiedenis/aanwezigheid van een bloedingsaandoening.
11. Hepatische laboratoriumparameters (aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase, (ALT)) groter dan viermaal de bovengrens van normaal.
12. Aanwezigheid van bloedarmoede gedefinieerd als twee standaarddeviaties onder normaal voor leeftijd en geslacht.
13. Serumcreatininegehalte hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal.
14. Hematurie (meer dan 15 RBC/mcl of positief hemoglobine). Deze uitsluitingscriteria zijn niet van toepassing op een vrouw die momenteel menstrueert en geen voorgeschiedenis heeft van nierziekte of ander bewijs van nierfunctiestoornis (bijv. hypertensie, serumcreatinine boven de bovengrens van normaal, voorgeschiedenis van nierziekte). Urineonderzoek zal worden herhaald nadat de menstruatie is geëindigd en het gebruik van het geneesmiddel wordt stopgezet als de hematurie aanhoudt. Bij het plannen van de eerste opname zal getracht worden menstruatie te voorkomen.
15. Proteïnurie (1+ eiwit bij urineonderzoek) Patiënt wordt niet uitgesloten als de eiwit/creatinine-ratio in de urine normaal is of als goedaardig is geclassificeerd door de primaire medische zorgverlener van de patiënt of na het verkrijgen van een nefrologisch consult.
16. Serumkalium of magnesium buiten het normale laboratoriumbereik voorafgaand aan de start van de behandeling met vorinostat.
17. Diabetes of een nuchtere glucose hoger dan 106 mg/dl.
18. Actieve longziekte, zuurstofbehoefte of klinisch significante voorgeschiedenis van verminderde bloedzuurstofverzadiging, longtherapie of actieve afzuiging.

19. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen volgens een van de onderstaande criteria.

    1. Onstabiele frequentie, type of duur van aanvallen. Gekwantificeerd door een aanvalslogboek over de twee maanden voorafgaand aan inschrijving.
    2. Patiënten die anti-epileptische medicatieveranderingen nodig hadden (anders dan dosisaanpassingen voor gewicht) in de twee maanden voorafgaand aan inschrijving, of die drie of meer anti-epileptica nodig hadden om aanvallen onder controle te houden.
20. Gebruik van een andere HDAC-remmer of verbindingen met bewezen HDAC-remmende activiteit, waaronder valproïnezuur, tenzij het gebruik ten minste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving is stopgezet.
21. Geschiedenis van een trombo-embolische gebeurtenis (zoals DVT of longembolie).
22. Patiënten die naar de mening van de onderzoekers het protocol niet kunnen naleven of specifieke gezondheidsproblemen hebben die het risico op deelname mogelijk vergroten.