Studio di fase 1/2 sulla terapia con Vorinostat nella malattia di Niemann-Pick, tipo C1

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 60 anni al momento dell'iscrizione, entrambi i sessi e qualsiasi etnia.

2. Diagnosi di NPC1 basata su uno dei seguenti:

   • Due mutazioni NPC1;
   • Colorazione filippina positiva e almeno una mutazione NPC1;
   • Paralisi sopranucleare verticale dello sguardo (VSNGP) in combinazione con:
   • Una mutazione NPC1, o
   • Colorazione filippina positiva e nessuna mutazione patogena NPC2.
3. Pazienti con almeno una manifestazione neurologica di NPC1. Ad esempio, ma non limitato a, perdita dell'udito, paralisi sopranucleare verticale dello sguardo, atassia, demenza, distonia, convulsioni, disartria o disfagia.
4. I fibroblasti cutanei in coltura di un paziente, quando trattati con Vorinostat 10 M, devono presentare una riduzione del rapporto degli organelli di deposito lisosomiali filippini pari al 75% della risposta misurata nei fibroblasti di controllo positivi NPC1.
5. Capacità di recarsi ripetutamente al Centro clinico NIH per valutazione e follow-up.
6. Se assume miglustat, il paziente deve aver assunto una dose costante del farmaco per non meno di tre mesi prima della valutazione basale e deve essere disposto a mantenere tale livello di dose per tutta la durata dello studio.
7. Disposto a interrompere tutti gli integratori non soggetti a prescrizione medica, ad eccezione di un multivitaminico adatto all'età.
8. Le donne in età riproduttiva devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata della sperimentazione.
9. Disposto a partecipare a tutti gli aspetti della progettazione della sperimentazione, comprese le raccolte seriali di sangue e CSF.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Età inferiore a 18 anni o superiore a 60 anni al momento dell'iscrizione alla sperimentazione.
2. Manifestazioni gravi di NPC1 che interferirebbero con la capacità del paziente di conformarsi ai requisiti di questo protocollo.
3. Pazienti neurologicamente asintomatici.
4. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi forma di ciclodestrina o un HDACi nel tentativo di trattare NPC1.
5. Storia di reazioni di ipersensibilità a Vorinostat o ai componenti della formulazione.
6. Gravidanza o allattamento al seno in qualsiasi momento durante lo studio.
7. Pazienti con sospetta infezione del sistema nervoso centrale o qualsiasi infezione sistemica.
8. Neutropenia, definita come una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 per microlitro.
9. Trombocitopenia definita come una conta piastrinica inferiore a 75.000 per microlitro o una storia di trombocitopenia maggiore o uguale al grado 2 (50.000-75.000 piastrine/microlitro).
10. Precedente uso di anticoagulanti o anamnesi/presenza di un disturbo emorragico.
11. Parametri di laboratorio epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi, (ALT)) superiori a quattro volte il limite superiore della norma.
12. Presenza di anemia definita come due deviazioni standard al di sotto del normale per età e sesso.
13. Livello di creatinina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.
14. Ematuria (superiore a 15 RBC/mcL o emoglobina positiva). Questo criterio di esclusione non si applicherà a una donna attualmente mestruata che non ha una storia di malattia renale o altre prove di compromissione renale (ad es. ipertensione, creatinina sierica sopra il limite superiore della norma, storia di malattia renale). Urinalyis sarà ripetuto dopo che le mestruazioni sono terminate e il farmaco interrotto se l'ematuria persiste. Saranno compiuti sforzi per evitare le mestruazioni nella programmazione del primo ricovero.
15. Proteinuria (proteina 1+ all'analisi delle urine) Il paziente non sarà escluso se il rapporto proteine/creatinina nelle urine è normale o se classificato come benigno dal fornitore medico primario del paziente o dopo aver ottenuto un consulto nefrologico.
16. Potassio sierico o magnesio al di fuori del normale intervallo di laboratorio prima dell'inizio della terapia con vorinostat.
17. Diabete o glicemia a digiuno superiore a 106 mg/dl.
18. Malattia polmonare attiva, fabbisogno di ossigeno o anamnesi clinicamente significativa di diminuzione della saturazione di ossigeno nel sangue, terapia polmonare o necessità di aspirazione attiva.

19. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate secondo uno dei criteri seguenti.

    1. Frequenza, tipo o durata instabili delle crisi. Quantificato da un registro dei sequestri nei due mesi precedenti l'arruolamento.
    2. Pazienti che richiedono modifiche ai farmaci antiepilettici (diversi dagli aggiustamenti della dose per il peso) nei due mesi precedenti l'arruolamento o che richiedono tre o più farmaci antiepilettici per controllare le convulsioni.
20. Uso di un altro inibitore dell'HDAC o composti con attività inibitoria dell'HDAC stabilita, incluso l'acido valproico, a meno che non venga interrotto almeno 2 mesi prima dell'arruolamento.
21. Storia di un evento tromboembolico (come TVP o embolia polmonare).
22. Pazienti che, secondo gli investigatori, non sono in grado di rispettare il protocollo o hanno problemi di salute specifici che potrebbero aumentare il rischio di partecipazione.