Gammasekretaasi-inhibiittori PF-03084014 AIDSiin liittyvää Kaposi-sarkoomaa sairastavien potilaiden hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Biopsialla todistettu KS, johon liittyy iho, sisäelinten vaurioitumisen kanssa tai ilman, joko äskettäin diagnosoitu tai kestämätön tai sietämätön yhdelle tai useammalle aikaisemmalle hoidolle
• Osallistujilla on oltava iholeesio(t), joista voidaan ottaa neljä kokonaisbiopsiaa (joko neljä > 4 mm:n leesiota tai yksi suuri 20 mm leesio, jolle voidaan tehdä sarjabiopsia) ja vähintään viisi muuta leesiota, jotka ovat mitattavissa arvioitavaksi ilman parannusta viimeisen kuukauden aikana
• KS:n paranemisesta ei pitäisi olla näyttöä kolmen kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa, ellei ole myös näyttöä KS:n etenemisestä 4 viikon aikana välittömästi ennen tutkimukseen tuloa.
• HIV-infektion serologinen dokumentaatio jollakin elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymillä testeillä
• Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 60 %

• Kaikkien osallistujien on saatava antiretroviraalista hoitoa HIV-infektioon, jonka CD4-määrä on > 50/mm^3 ja viruskuorma < 2 000 kopiota/ml; osallistujien on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla vähintään 12 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa; osallistujat voivat saada mitä tahansa FDA:n hyväksymää antiretroviraalista hoitoa paitsi tsidovudiinia tai tehostettuja proteaasinestäjiä

  • Jos antiretroviraalinen hoito-ohjelma sisältää tsidovudiinia tai voimakkaita sytokromi P450, perheen 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (Cyp3A4) estäjiä (esim. ritonaviiri tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit) ja viruskuorma vähenee (mitattuna HIV-viruskuormalla = < 200/ml), sitten antiretroviraalinen hoito on sovitettava vähemmän toksiseen hoitoon, joka ei sisällä näitä viruslääkkeitä, ja ilmoittautuminen voi jatkua odottamatta 12 viikkoa
  • Jos antiviraalista hoitoa tsidovudiinilla tai tehostetuilla proteaasi-inhibiittoreilla ei ole vähennetty (mitattuna HIV-viruskuormalla >= 200/ml), antiretroviraalinen hoito on säädettävä vähemmän toksiseen hoitoon, joka mahdollistaa optimaalisen viruksen suppression ja on osoitettava stabiilisuus vähintään 12 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
  • Sallittuja retroviruslääkkeitä ovat muut nukleosidi- tai nukleotidi-inhibiittorit kuin tsidovudiini, ei-nukleosidi-inhibiittorit, ei-tehostetut proteaasi-inhibiittorit, integraasi-inhibiittorit raltegraviiri tai dolutegraviiri tai sisäänpääsyn estäjät maravirokki tai enfuvirtidi
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000 solua/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
• Laskettu (Cockcroft-Gault-menetelmä) kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 60 ml/min (kreatiniinipuhdistuma voidaan saada myös 24 tunnin keräysmenetelmällä tutkijan harkinnan mukaan)
• Kokonaisbilirubiinin tulee olla = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN); Jos kohonneen bilirubiinin katsotaan olevan toissijainen atatsanaviirihoitoon nähden, osallistujat voivat ilmoittautua protokollaan, jos kokonaisbilirubiini on < 3,5 mg/dl edellyttäen, että suora bilirubiini on normaali
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x ULN
• Elinajanodote >= 3 kuukautta
• Kyky ja halu antaa tietoinen suostumus

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 50 mIU/ml (milli-kansainvälistä yksikköä millilitraa kohti) 10–14 vuorokauden sisällä ennen PF-hoidon aloittamista ja uudelleen 24 tunnin sisällä PF-hoidon aloittamisesta. 03084014 ja hänen on joko sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava KAKSI hyväksyttävää ehkäisymenetelmää SAMALLA, vähintään 28 päivää ennen PF-03084014:n käytön aloittamista, PF-03084014:n vastaanottamisen yhteydessä ja 6 kuukautta lopettamisen jälkeen. PF-03084014; FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti; miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä FCBP:n kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia

  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on sukukypsä nainen, jolle: 1) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munanpoistoleikkausta; tai 2) ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana)
• Osallistujien on tutkijan mielestä kyettävä noudattamaan pöytäkirjaa

Poissulkemiskriteerit:

• Samanaikainen, akuutti, aktiivinen opportunistinen infektio, muu kuin suun sammas tai sukupuolielinten herpes 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta
• Infektion (muu kuin suun sammas tai sukupuolielinten herpes) tai muun vakavan sairauden akuutti hoito 14 päivän sisällä tutkimukseen saapumisesta
• Osallistujat, joille etulinjan sytotoksinen hoito on aiheellista (eli oireinen viskeraalinen tai keuhko-KS tai oireinen KS, joka heikentää toiminnallista tilaa); kaikilla osallistujilla on oltava keuhkojen röntgenkuvaus keuhko-KS:n poissulkemiseksi 28 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta
• Samanaikainen neoplasia, joka vaatii sytotoksista hoitoa
• KS:n antineoplastinen hoito (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, paikallinen hoito mukaan lukien paikallinen fluorourasiili [5-FU], biologinen hoito tai tutkimushoito) neljän viikon kuluessa tutkimukseen saapumisesta
• Kaikki steroidihoidot paitsi lisämunuaisten vajaatoiminnan korvaushoitoon tarvittavat tai inhaloitavat steroidit astman hoitoon

• Potilas on =< 2 vuotta vapaa muista primäärisistä pahanlaatuisista kasvaimista; poikkeuksia ovat seuraavat:

  • Kohdunkaulan karsinooma in situ
  • Anaalikarsinooma in situ
• KS-indikaattorileesion aikaisempi paikallinen hoito, ellei leesio ole selvästi edennyt hoidon jälkeen; indikaattorileesioiden aikaisempaa paikallista hoitoa ei sallita kuluneesta ajasta riippumatta, ellei ole näyttöä mainitun leesion selvästä etenemisestä
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai -hoidon käyttö 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Fyysiset tai psykiatriset tilat, jotka tutkijan arvion mukaan asettavat potilaalle suuren toksisuuden tai vaatimustenvastaisuuden riskin
• Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät
• Osallistujat, jotka tarvitsevat verensiirron hemoglobiinin (Hgb) kelpoisuuden säilyttämiseksi
• Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä tsidovudiinia tai vahvoja CYP3A4-estäjiä (esim. kobisistaatti (tällä hetkellä vain Stribild®- tai ritonaviirilla tehostetuissa antiretroviraalisissa hoito-ohjelmissa), ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, deksametasoni, fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, tasyklisepiini, vartseeporksiini, dosyklikorksiini,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, –,, john'kropentiini, , sirolimuusi tai muut voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat tai CYP3A4:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen marginaali