PF-03084014 gamma-szekréció-gátló az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Biopsziával igazolt KS bőrrel, zsigeri érintettséggel vagy anélkül, akár újonnan diagnosztizáltak, akár egy vagy több korábbi terápiára refrakter vagy intoleráns
• A résztvevőknek négy teljes biopsziára alkalmas bőrelváltozással kell rendelkezniük (vagy négy 4 mm-nél nagyobb lézió, vagy egy nagy, 20 mm-es lézió, amelyen soros biopsziát lehet végezni), és legalább öt további, értékeléshez mérhető lézióval kell rendelkeznie, és az elmúlt hónapban nem történt javulás.
• Nem lehet bizonyíték a KS javulására a vizsgálatba való belépés előtti 3 hónapban, kivéve, ha bizonyíték van a KS progressziójára a vizsgálatba lépést közvetlenül megelőző 4 hétben.
• A HIV-fertőzés szerológiai dokumentálása a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott bármely teszttel
• Karnofsky teljesítmény állapota >= 60%

• Minden résztvevőnek antiretrovirális terápiában kell részesülnie a HIV-fertőzés miatt, ha a CD4-szám > 50/mm^3 és a vírusterhelés < 2000 kópia/ml; a résztvevőknek a tanulmányba való belépés előtt legalább 12 hétig stabil kezelésben kell lenniük; a résztvevők bármilyen FDA által jóváhagyott antiretrovirális terápiát kaphatnak, kivéve a zidovudint vagy a fokozott proteázgátlókat

  • Ha az antiretrovirális kezelési rend zidovudint vagy erős citokróm P450-et, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (Cyp3A4) inhibitorokat (pl. ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlókkal) és a vírusterhelés elnyomódik (HIV vírusterhelés =< 200/mL mérve), akkor az antiretrovirális terápiát kevésbé toxikus terápiára kell igazítani, amely nem tartalmazza ezeket az antivirális szereket, és a beiratkozás 12 hét várakozás nélkül folytatódhat.
  • Ha zidovudinnal vagy fokozott proteázgátlókkal végzett antivirális terápia során a vírusterhelés nem szuppresszált (HIV vírusterhelés alapján mérve >= 200/ml), akkor az antiretrovirális terápiát kevésbé toxikus kezelési rendre kell igazítani, amely lehetővé teszi az optimális vírusszuppressziót, és igazolni kell a vírusterhelést. stabilitás legalább 12 hétig a vizsgálatba való belépés előtt
  • Az engedélyezett antiretrovirális szerek közé tartoznak a zidovudintól eltérő nukleozid- vagy nukleotid-gátlók, nem nukleozid-gátlók, nem-foostált proteáz-gátlók, integráz-gátlók, raltegravir vagy dolutegravir, vagy bejutást gátló maravirok vagy enfuvirtid
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000 sejt/mm^3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Számított (Cockcroft-Gault módszer) kreatinin-clearance (CrCl) >= 60 ml/perc (a kreatinin-clearance a 24 órás gyűjtési módszerrel is meghatározható, a vizsgáló döntése alapján)
• Az összbilirubin értékének a normálérték felső határának (ULN) < 1,5-szerese kell legyen; Ha azonban az emelkedett bilirubinszintet másodlagosnak érzi az atazanavir-terápia miatt, a résztvevők beiratkozhatnak a protokollba, ha a teljes bilirubin értéke < 3,5 mg/dl, feltéve, hogy a direkt bilirubin normális.
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3 x ULN
• Várható élettartam >= 3 hónap
• Tudatos beleegyezés megadásának képessége és hajlandósága

• A fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív, legalább 50 mIU/ml érzékenységgel (mili-nemzetközi egység milliliterenként) a PF-kezelés megkezdése előtt 10-14 napon belül, majd 24 órán belül. 03084014, és el kell köteleznie magát a heteroszexuális érintkezéstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert kell EGYSZERRE kezdenie, legalább 28 nappal azelőtt, hogy elkezdi szedni a PF-03084014-et, a PF-03084014 átvételekor és 6 hónappal a abbahagyás után. PF-03084014; Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe; a férfiaknak bele kell egyezniük, hogy latex óvszert használnak az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át

  • Fogamzóképes nő az a ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• A résztvevőknek a vizsgáló véleménye szerint képesnek kell lenniük a protokoll betartására

Kizárási kritériumok:

• Egyidejű, akut, aktív opportunista fertőzés, kivéve a szájpenészt vagy a genitális herpeszt a felvételt követő 14 napon belül
• Fertőzés (a szájpenész vagy genitális herpesz kivételével) vagy más súlyos egészségügyi betegség akut kezelése a vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül
• Azok a résztvevők, akiknél az első vonalbeli citotoxikus terápia javallt (azaz szimptómás zsigeri vagy pulmonális KS vagy szimptomatikus KS, amely károsítja a funkcionális állapotot); minden résztvevőnek mellkasröntgenet kell készítenie a pulmonalis KS kizárására a tanulmányba való felvételt követő 28 napon belül
• Egyidejű neoplázia, amely citotoxikus terápiát igényel
• A KS daganatellenes kezelése (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, helyi terápiát, beleértve a helyi fluorouracilt [5-FU], biológiai terápiát vagy vizsgálati terápiát) a vizsgálatba lépést követő négy héten belül
• Bármilyen szteroidos kezelés, kivéve a mellékvese-elégtelenség esetén a helyettesítő terápiához szükséges kezelést vagy az asztma kezelésére szolgáló inhalációs szteroidokat

• A beteg =< 2 év mentes más elsődleges rosszindulatú daganattól; kivételek a következők:

  • Méhnyak karcinóma in situ
  • Anális karcinóma in situ
• Bármely KS-indikátoros elváltozás korábbi helyi kezelése, kivéve, ha a lézió egyértelműen előrehaladt a kezelés óta; Az indikátor elváltozások bármilyen előzetes helyi kezelése az eltelt időtől függetlenül nem megengedett, kivéve, ha bizonyíték van az említett elváltozás egyértelmű progressziójára
• Bármely vizsgálati gyógyszer vagy kezelés alkalmazása a beiratkozást megelőző 4 héten belül
• Fizikai vagy pszichiátriai állapotok, amelyek a vizsgáló becslése szerint a beteget nagy kockázatnak teszik ki a toxicitás vagy a meg nem felelés
• Szoptató női résztvevők
• Azok a résztvevők, akiknek vérátömlesztésre van szükségük a hemoglobin (Hgb) alkalmasságának fenntartásához
• Azok a résztvevők, akik jelenleg zidovudint vagy erős CYP3A4-gátlókat (pl. kobicisztát (jelenleg csak a Stribild® vagy ritonavirrel megerősített antiretrovirális sémákban), ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, dexametazon, fenobarbitál, rifampin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, warporlimusz, dofarcemusz,,,,,,,,,John'kropentin, , szirolimusz vagy más erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok vagy a CYP3A4 szubsztrátjai, amelyek szűk terápiás határral rendelkeznek