Inibidor de Gama Secretase PF-03084014 no Tratamento de Pacientes com Sarcoma de Kaposi Associado à AIDS

Critério de inclusão:

• SK comprovado por biópsia envolvendo pele, com ou sem envolvimento visceral, diagnosticado recentemente ou refratário ou intolerante a uma ou mais terapias anteriores
• Os participantes devem ter lesão(ões) cutânea(s) passível(is) de quatro biópsias totais (quatro lesões > 4 mm ou uma lesão grande medindo 20 mm que pode ser submetida a biópsia seriada) e pelo menos cinco lesões adicionais mensuráveis ​​para avaliação sem melhora no último mês
• Não deve haver evidência de melhora no SK nos 3 meses anteriores à entrada no estudo, a menos que também haja evidência de progressão do SK nas 4 semanas imediatamente anteriores à entrada no estudo
• Documentação sorológica da infecção pelo HIV por qualquer um dos testes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA)
• Status de desempenho de Karnofsky >= 60%

• Todos os participantes devem estar em terapia antirretroviral para infecção pelo HIV com contagem de CD4 > 50/mm^3 e carga viral < 2.000 cópias/mL; os participantes devem estar em um regime estável por pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo; os participantes podem receber qualquer terapia antirretroviral aprovada pela FDA, exceto zidovudina ou inibidores de protease potencializados

  • Se o regime antirretroviral contiver zidovudina ou inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (Cyp3A4) (p. ritonavir ou inibidores da protease potencializados com cobicistate) e a carga viral for suprimida (conforme medido pela carga viral do HIV = < 200/mL), então a terapia antirretroviral deve ser ajustada para uma terapia menos tóxica que não contenha esses antivirais e a inscrição pode prosseguir sem esperar 12 semanas
  • Se estiver em terapia antiviral com zidovudina ou inibidores de protease potencializados e a carga viral não for suprimida (conforme medido pela carga viral do HIV >= 200/mL), a terapia antirretroviral deve ser ajustada para um regime menos tóxico que permita a supressão viral ideal e deve demonstrar estabilidade por pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo
  • Os antirretrovirais permitidos incluem nucleósidos ou inibidores de nucleótidos que não a zidovudina, inibidores não nucleósidos, inibidores da protease não potenciados, inibidores da integrase raltegravir ou dolutegravir ou inibidores de entrada maraviroc ou enfuvirtida
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 células/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Calculado (método de Cockcroft-Gault) depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min (a depuração de creatinina também pode ser obtida pelo método de coleta de 24 horas a critério do investigador)
• A bilirrubina total deve ser =< 1,5 x limite superior do normal (LSN); se, no entanto, a bilirrubina elevada for considerada secundária à terapia com atazanavir, os participantes poderão se inscrever no protocolo se a bilirrubina total for = < 3,5 mg/dL, desde que a bilirrubina direta seja normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Capacidade e vontade de dar consentimento informado

• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL (mili-unidades internacionais por mililitro) dentro de 10-14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início da PF- 03084014 e deve se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos de controle de natalidade de barreira aceitáveis ​​AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar PF-03084014, durante o recebimento de PF-03084014 e 6 meses após a interrupção de PF-03084014; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida

  • Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Os participantes devem, na opinião do investigador, ser capazes de cumprir o protocolo

Critério de exclusão:

• Infecção oportunista ativa, aguda e concomitante, exceto candidíase oral ou herpes genital, dentro de 14 dias após a inscrição
• Tratamento agudo para uma infecção (exceto candidíase oral ou herpes genital) ou outra doença médica grave dentro de 14 dias após a entrada no estudo
• Participantes para os quais a terapia citotóxica de primeira linha é indicada (ou seja, KS visceral ou pulmonar sintomático ou KS sintomático que prejudica o estado funcional); todos os participantes devem fazer uma radiografia de tórax para descartar KS pulmonar dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
• Neoplasia concomitante que requer terapia citotóxica
• Tratamento antineoplásico para SK (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia local incluindo fluoruracil tópico [5-FU], terapia biológica ou terapia experimental) dentro de quatro semanas após a entrada no estudo
• Qualquer tratamento com esteróides, exceto o necessário para terapia de reposição na insuficiência adrenal ou esteróides inalados para o tratamento da asma

• O paciente está =< 2 anos livre de outra malignidade primária; exceções incluem o seguinte:

  • Carcinoma cervical in situ
  • Carcinoma anal in situ
• Terapia local prévia de qualquer lesão indicadora de SK, a menos que a lesão tenha progredido claramente desde o tratamento; qualquer tratamento local prévio para lesões indicadoras, independentemente do tempo decorrido, não é permitido, a menos que haja evidência de progressão clara da referida lesão
• Uso de qualquer medicamento experimental ou tratamento dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Condições físicas ou psiquiátricas que, na opinião do investigador, colocam o paciente em alto risco de toxicidade ou não adesão
• Participantes do sexo feminino que estão amamentando
• Participantes que necessitam de transfusões de sangue para manter a elegibilidade da hemoglobina (Hgb)
• Participantes atualmente recebendo zidovudina ou inibidores potentes do CYP3A4 (p. cobicistate (atualmente apenas em esquemas antirretrovirais potencializados com Stribild® ou ritonavir), cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, dexametasona, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, erva de São João, tacrolimus, ciclosporina, contraceptivos orais, varfarina, docetaxel , sirolimus ou outros fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos do CYP3A4 que tenham uma margem terapêutica estreita