Ингибитор гамма-секретазы PF-03084014 в лечении пациентов со СПИД-ассоциированной саркомой Капоши

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией СК с поражением кожи, с поражением внутренних органов или без него, либо впервые диагностированный, либо рефрактерный к одному или нескольким предшествующим методам лечения, либо непереносимый
• Участники должны иметь кожные поражения, поддающиеся четырем тотальным биопсиям (либо четыре поражения > 4 мм, либо одно большое поражение размером 20 мм, которое можно подвергнуть серийной биопсии), и по крайней мере пять дополнительных поражений, поддающихся измерению для оценки без улучшения за последний месяц.
• Не должно быть доказательств улучшения СК за 3 месяца до включения в исследование, если нет также доказательств прогрессирования СК за 4 недели непосредственно до включения в исследование.
• Серологическое документирование ВИЧ-инфекции любым тестом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
• Статус производительности Карновски >= 60%

• Все участники должны получать антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ-инфекции с числом CD4 > 50/мм^3 и вирусной нагрузкой <2000 копий/мл; участники должны находиться на стабильном режиме не менее 12 недель до включения в исследование; участники могут получать любую одобренную FDA антиретровирусную терапию, кроме зидовудина или усиленных ингибиторов протеазы.

  • Если антиретровирусная схема содержит зидовудин или сильные ингибиторы цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (Cyp3A4) (например, ритонавир или ингибиторы протеазы, усиленные кобицистатом) и вирусная нагрузка подавляется (определяемая как вирусная нагрузка ВИЧ = < 200/мл), тогда антиретровирусная терапия должна быть скорректирована на менее токсичную терапию, не содержащую эти противовирусные препараты, и зачисление может продолжаться без ожидания 12 недель
  • Если на фоне противовирусной терапии зидовудином или усиленными ингибиторами протеазы вирусная нагрузка не подавляется (при измерении вирусной нагрузки ВИЧ >= 200/мл), то антиретровирусная терапия должна быть скорректирована до менее токсичного режима, обеспечивающего оптимальное подавление вируса, и должна быть подтверждена стабильность в течение как минимум 12 недель до включения в исследование
  • Допустимые антиретровирусные препараты включают нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы, отличные от зидовудина, ненуклеозидные ингибиторы, неусиленные ингибиторы протеазы, ингибиторы интегразы ралтегравир или долутегравир или ингибиторы проникновения маравирок или энфувиртид.
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000 клеток/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Расчетный (метод Кокрофта-Голта) клиренс креатинина (КК) >= 60 мл/мин (клиренс креатинина также может быть получен методом 24-часового сбора по усмотрению исследователя)
• Общий билирубин должен быть =< 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); однако, если повышенный билирубин считается вторичным по отношению к терапии атазанавиром, участникам будет разрешено зарегистрироваться по протоколу, если общий билирубин = < 3,5 мг/дл, при условии, что прямой билирубин в норме.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Способность и желание дать информированное согласие

• Женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл (милли-Международных единиц на миллилитр) в течение 10-14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала PF- 03084014 и должна либо продолжать воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА допустимых барьерных метода контроля над рождаемостью ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема PF-03084014, во время получения PF-03084014 и через 6 месяцев после прекращения приема ПФ-03084014; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия

  • Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у него были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Участники должны, по мнению исследователя, быть в состоянии соблюдать протокол

Критерий исключения:

• Сопутствующая, острая, активная оппортунистическая инфекция, кроме орального кандидоза или генитального герпеса, в течение 14 дней после регистрации.
• Неотложное лечение инфекции (кроме молочницы полости рта или генитального герпеса) или другого серьезного заболевания в течение 14 дней после включения в исследование
• Участники, которым показана передовая цитотоксическая терапия (т. е. симптоматическая висцеральная или легочная СК или симптоматическая СК, нарушающая функциональный статус); все участники должны пройти рентгенографию грудной клетки, чтобы исключить легочную саркому в течение 28 дней после включения в исследование.
• Сопутствующая неоплазия, требующая цитотоксической терапии
• Противоопухолевое лечение СК (включая химиотерапию, лучевую терапию, местную терапию, включая местное применение фторурацила [5-ФУ], биологическую терапию или экспериментальную терапию) в течение четырех недель после включения в исследование
• Любое стероидное лечение, за исключением необходимого для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности или ингаляционных стероидов для лечения астмы.

• Пациент =< 2 лет свободен от другого первичного злокачественного новообразования; исключения включают следующее:

  • Рак шейки матки in situ
  • Анальная карцинома in situ
• Предыдущая местная терапия любого поражения, являющегося индикатором СК, если поражение явно не прогрессировало после лечения; Любое предшествующее местное лечение индикаторных поражений независимо от прошедшего времени не допускается, если нет признаков четкого прогрессирования указанного поражения.
• Использование любого исследуемого препарата или лечения в течение 4 недель до регистрации
• Физические или психические состояния, которые, по оценке исследователя, подвергают пациента высокому риску токсичности или несоблюдения режима лечения.
• Женщины-участницы, кормящие грудью
• Участники, нуждающиеся в переливании крови для поддержания уровня гемоглобина (Hgb)
• Участники, получающие в настоящее время зидовудин или сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кобицистат (в настоящее время только в схемах антиретровирусной терапии, усиленных Стрибилдом® или ритонавиром), кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, дексаметазон, фенобарбитал, рифампин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, зверобой продырявленный, такролимус, циклоспорин, пероральные контрацептивы, варксфарин, доцетазон , сиролимус или другие сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном