Inhibitor sekretazy gamma PF-03084014 w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego związanym z AIDS

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony biopsją KS obejmujący skórę, z lub bez zajęcia narządów wewnętrznych, nowo rozpoznany lub oporny lub nietolerujący jednej lub więcej wcześniejszych terapii
• Uczestnicy muszą mieć zmiany skórne nadające się do wykonania czterech całkowitych biopsji (albo cztery zmiany > 4 mm, albo jedna duża zmiana mierząca 20 mm, którą można poddać seryjnej biopsji) i co najmniej pięć dodatkowych zmian, które można zmierzyć do oceny, bez poprawy w ciągu ostatniego miesiąca
• Nie powinno być dowodów na poprawę KS w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, chyba że istnieją również dowody na progresję KS w ciągu 4 tygodni bezpośrednio przed włączeniem do badania
• Dokumentacja serologiczna zakażenia wirusem HIV za pomocą dowolnego testu zatwierdzonego przez Food and Drug Administration (FDA).
• Status wydajności Karnofsky'ego >= 60%

• Wszyscy uczestnicy muszą być na terapii antyretrowirusowej z powodu zakażenia wirusem HIV z liczbą CD4 > 50/mm^3 i wiremią < 2000 kopii/ml; uczestnicy muszą być na stabilnym schemacie przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania; uczestnicy mogą otrzymać dowolną terapię antyretrowirusową zatwierdzoną przez FDA z wyjątkiem zydowudyny lub wzmocnionych inhibitorów proteazy

  • Jeśli schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiera zydowudynę lub silne inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (Cyp3A4) (np. rytonawirem lub inhibitorami proteazy wzmacnianymi kobicystatem) i miano wirusa jest obniżone (mierzone jako miano wirusa HIV = < 200/ml), wówczas należy dostosować terapię przeciwretrowirusową do mniej toksycznej terapii niezawierającej tych leków przeciwwirusowych i można rozpocząć rekrutację bez czekania 12 tygodni
  • Jeśli podczas leczenia przeciwwirusowego zydowudyną lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy miano wirusa nie jest zmniejszone (mierzone jako miano wirusa HIV >= 200/ml), wówczas leczenie przeciwretrowirusowe należy dostosować do schematu mniej toksycznego, umożliwiającego optymalną supresję wirusa i musi wykazywać stabilność przez co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem badania
  • Dopuszczalne leki przeciwretrowirusowe obejmują inhibitory nukleozydów lub nukleotydów inne niż zydowudyna, inhibitory nienukleozydowe, niewzmacniane inhibitory proteazy, inhibitory integrazy raltegrawir lub dolutegrawir lub inhibitory wejścia marawirok lub enfuwirtyd
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000 komórek/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Obliczony (metoda Cockcrofta-Gaulta) klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/min (klirens kreatyniny można również uzyskać metodą 24-godzinnego zbierania według uznania badacza)
• Stężenie bilirubiny całkowitej powinno wynosić =< 1,5 x górna granica normy (GGN); jeśli jednak podwyższone stężenie bilirubiny zostanie uznane za wtórne do leczenia atazanawirem, uczestnicy będą mogli zapisać się do protokołu, jeśli całkowita bilirubina wynosi < 3,5 mg/dl, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia jest w normie
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x GGN
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody

• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 50 mIU/ml (mili-międzynarodowych jednostek na mililitr) w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia PF- 03084014 i musi albo zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE akceptowalne barierowe metody kontroli urodzeń JEDNOCZEŚNIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania PF-03084014, w trakcie otrzymywania PF-03084014 i 6 miesięcy po odstawieniu PF-03084014; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię

  • Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest kobieta dojrzała płciowo, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy)
• W opinii badacza uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Jednoczesne, ostre, czynne zakażenie oportunistyczne inne niż pleśniawki jamy ustnej lub opryszczka narządów płciowych w ciągu 14 dni od włączenia
• Doraźne leczenie infekcji (innej niż pleśniawka lub opryszczka narządów płciowych) lub innej poważnej choroby w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania
• Uczestnicy, u których wskazana jest terapia cytotoksyczna pierwszego rzutu (tj. objawowy KS trzewny lub płucny lub objawowy KS upośledzający stan funkcjonalny); wszyscy uczestnicy muszą mieć prześwietlenie klatki piersiowej, aby wykluczyć KS płuc w ciągu 28 dni od włączenia do badania
• Nowotwór współistniejący wymagający leczenia cytotoksycznego
• Leczenie przeciwnowotworowe KS (w tym chemioterapia, radioterapia, terapia miejscowa, w tym miejscowy fluorouracyl [5-FU], terapia biologiczna lub terapia eksperymentalna) w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia badania
• Jakiekolwiek leczenie sterydami, z wyjątkiem leczenia zastępczego w niewydolności kory nadnerczy lub sterydów wziewnych w leczeniu astmy

• Pacjent jest =< 2 lata wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego; wyjątki obejmują:

  • Rak szyjki macicy in situ
  • Rak odbytu in situ
• Wcześniejsza miejscowa terapia jakiejkolwiek zmiany wskazującej na KS, chyba że zmiana wyraźnie postępuje od czasu leczenia; niedozwolone jest jakiekolwiek wcześniejsze leczenie miejscowe mające na celu wskazanie zmian, niezależnie od czasu, jaki upłynął, chyba że istnieją dowody na wyraźną progresję tej zmiany
• Stosowanie jakiegokolwiek eksperymentalnego leku lub leczenia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
• Warunki fizyczne lub psychiczne, które w ocenie badacza narażają pacjenta na wysokie ryzyko toksyczności lub nieprzestrzegania zaleceń
• Uczestniczki karmiące piersią
• Uczestnicy wymagający transfuzji krwi w celu utrzymania kwalifikowalności hemoglobiny (Hgb).
• Uczestnicy otrzymujący obecnie zydowudynę lub silne inhibitory CYP3A4 (np. kobicystat (obecnie tylko w schematach przeciwretrowirusowych wzmocnionych preparatem Stribild® lub rytonawirem), ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, deksametazon, fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, dziurawiec zwyczajny, takrolimus, cyklosporyna, doustne środki antykoncepcyjne, warfaryna, docetaksel , syrolimus lub inne silne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub substraty CYP3A4, które mają wąski margines terapeutyczny