Γ 分泌酶抑制剂 PF-03084014 治疗艾滋病相关卡波西肉瘤患者

纳入标准：

• 活检证实的 KS 涉及皮肤，伴或不伴内脏受累，新诊断或对一种或多种先前疗法难治或不耐受
• 参与者的皮肤损伤必须适合进行四次总活检（四个大于 4 毫米的皮损或一个测量 20 毫米的大皮损可以进行连续活检）和至少五个可测量的额外皮损用于评估且在过去一个月内没有改善
• 在进入研究之前的 3 个月内应该没有 KS 改善的证据，除非在进入研究之前的 4 周内也有 KS 进展的证据
• 通过任何食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试对 HIV 感染进行血清学记录
• Karnofsky 性能状态 >= 60%

• 所有参与者必须接受 HIV 感染的抗逆转录病毒治疗，CD4 计数 > 50/mm^3 且病毒载量 < 2,000 拷贝/mL；在进入研究之前，参与者必须接受至少 12 周的稳定治疗；参与者可能会接受任何 FDA 批准的抗逆转录病毒疗法，齐多夫定或增强型蛋白酶抑制剂除外

  • 如果抗逆转录病毒方案包含齐多夫定或强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (Cyp3A4) 抑制剂（例如 ritonavir 或 cobicistat-boosted 蛋白酶抑制剂）并且病毒载量被抑制（通过 HIV 病毒载量 =< 200/mL 衡量），则必须将抗逆转录病毒疗法调整为不含这些抗病毒药物的毒性较小的疗法，并且可以在不等待 12 周的情况下继续入组
  • 如果使用齐多夫定或增强型蛋白酶抑制剂进行抗病毒治疗，并且病毒载量未被抑制（通过 HIV 病毒载量测量 >= 200/mL），则必须将抗逆转录病毒疗法调整为毒性较小的方案，以实现最佳病毒抑制，并且必须证明研究开始前至少 12 周的稳定性
  • 允许的抗逆转录病毒药物包括齐多夫定以外的核苷或核苷酸抑制剂、非核苷抑制剂、非增强型蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂拉替拉韦或多替拉韦，或进入抑制剂马拉韦罗或恩夫韦肽
• 血红蛋白 >= 8 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000 个细胞/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3
• 计算的（Cockcroft-Gault 方法）肌酐清除率 (CrCl) >= 60 mL/min（研究者可酌情通过 24 小时收集方法获得肌酐清除率）
• 总胆红素应 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；但是，如果认为升高的胆红素继发于阿扎那韦治疗，则如果总胆红素 =< 3.5 mg/dL 且直接胆红素正常，则允许参与者参加方案
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN
• 预期寿命 >= 3 个月
• 给予知情同意的能力和意愿

• 育龄女性 (FCBP) 必须在开始 PF- 前 10-14 天内和开始后 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 50 mIU/mL（毫国际单位/毫升） 03084014 并且必须承诺继续禁欲异性性交或同时开始两种可接受的避孕屏障方法，至少在她开始服用 PF-03084014 前 28 天，在收到 PF-03084014 期间，以及停药后 6 个月PF-03084014； FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试；男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术

  • 有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）
• 研究者认为参与者必须能够遵守协议

排除标准：

• 入组后 14 天内并发、急性、活动性机会性感染，而非鹅口疮或生殖器疱疹
• 在进入研究后 14 天内对感染（鹅口疮或生殖器疱疹除外）或其他严重疾病进行紧急治疗
• 适用于一线细胞毒性治疗的参与者（即有症状的内脏或肺 KS 或有症状的 KS 损害功能状态）；所有参与者必须在参加研究后 28 天内进行胸部 X 光检查以排除肺部 KS
• 需要细胞毒性治疗的并发肿瘤
• 进入研究后 4 周内接受 KS 的抗肿瘤治疗（包括化学疗法、放射疗法、局部疗法，包括局部氟尿嘧啶 [5-FU]、生物疗法或试验性疗法）
• 任何类固醇治疗，但肾上腺功能不全的替代疗法或用于治疗哮喘的吸入类固醇除外

• 患者 =< 2 年未患另一种原发性恶性肿瘤；例外情况包括：

  • 宫颈原位癌
  • 肛门原位癌
• 任何 KS 指标病变的先前局部治疗，除非病变自治疗后明显进展；不允许对指示性病变进行任何先前的局部治疗，无论经过的时间如何，除非有证据表明所述病变有明显进展
• 入组前 4 周内使用过任何研究药物或治疗
• 研究者估计使患者处于中毒或不依从性高风险的身体或精神状况
• 正在哺乳的女性参与者
• 需要输血以维持血红蛋白 (Hgb) 资格的参与者
• 目前正在接受齐多夫定或强 CYP3A4 抑制剂（例如 cobicistat（目前仅用于 Stribild® 或利托那韦增强型抗逆转录病毒疗法）、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、地塞米松、苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布汀、利福喷丁、圣约翰草、他克莫司、环孢菌素、口服避孕药、华法林、多西紫杉醇、西罗莫司或其他具有窄治疗范围的 CYP3A4 或 CYP3A4 底物的强抑制剂或诱导剂