Gammasecretaseremmer PF-03084014 bij de behandeling van patiënten met AIDS-geassocieerd Kaposi-sarcoom

Inclusiecriteria:

• Door biopsie bewezen KS waarbij de huid betrokken is, met of zonder viscerale betrokkenheid, hetzij nieuw gediagnosticeerd of refractair voor of intolerant voor een of meer eerdere therapieën
• Deelnemers moeten huidlaesie(s) hebben die geschikt zijn voor vier totale biopsieën (ofwel vier laesies > 4 mm of één grote laesie van 20 mm die seriële biopsie kan ondergaan) en ten minste vijf extra laesies die meetbaar zijn voor beoordeling zonder verbetering in de afgelopen maand
• Er zou geen bewijs moeten zijn voor verbetering van KS in de 3 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek, tenzij er ook bewijs is voor progressie van KS in de 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan het begin van het onderzoek
• Serologische documentatie van HIV-infectie door een van de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde tests
• Prestatiestatus Karnofsky >= 60%

• Alle deelnemers moeten antiretrovirale therapie ondergaan voor HIV-infectie met CD4-telling > 50/mm^3 en virale belasting < 2.000 kopieën/ml; deelnemers moeten gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie een stabiel regime volgen; deelnemers kunnen elke door de FDA goedgekeurde antiretrovirale therapie krijgen, behalve zidovudine of gebooste proteaseremmers

  • Als het antiretrovirale regime zidovudine of sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (Cyp3A4)-remmers (bijv. ritonavir of met cobicistat versterkte proteaseremmers) en de virale belasting wordt onderdrukt (zoals gemeten door HIV virale belasting = < 200/ml), moet de antiretrovirale therapie worden aangepast naar een minder toxische therapie die deze antivirale middelen niet bevat en kan de inschrijving worden voortgezet zonder 12 weken te wachten
  • Als antivirale therapie met zidovudine of gebooste proteaseremmers wordt gegeven en de virale belasting niet wordt onderdrukt (zoals gemeten door HIV virale belasting >= 200/ml), dan moet de antiretrovirale therapie worden aangepast naar een minder toxisch regime dat optimale virale onderdrukking mogelijk maakt en moet worden aangetoond stabiliteit gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan het begin van de studie
  • Toegestane antiretrovirale middelen zijn onder andere nucleoside- of nucleotideremmers anders dan zidovudine, niet-nucleosideremmers, niet-gebooste proteaseremmers, integraseremmers raltegravir of dolutegravir, of entry-remmers maraviroc of enfuvirtide
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000 cellen/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Berekende (methode van Cockcroft-Gault) creatinineklaring (CrCl) >= 60 ml/min (creatinineklaring kan ook worden verkregen door de 24-uurs verzamelingsmethode naar goeddunken van de onderzoeker)
• Totaal bilirubine moet =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) zijn; als echter wordt aangenomen dat de verhoogde bilirubine secundair is aan de behandeling met atazanavir, mogen deelnemers deelnemen aan het protocol als de totale bilirubine = < 3,5 mg/dL is, op voorwaarde dat de directe bilirubine normaal is
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Vermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 mIE/ml (milli-internationale eenheden per milliliter) binnen 10-14 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur na het starten van PF- 03084014 en moet zich ertoe verbinden zich te onthouden van heteroseksuele omgang of TEGELIJKERTIJD beginnen met TWEE aanvaardbare barrièremethoden voor anticonceptie, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van PF-03084014, tijdens ontvangst van PF-03084014 en 6 maanden na stopzetting van PF-03084014; FCBP moet ook instemmen met lopende zwangerschapstesten; mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan

  • Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Deelnemers moeten naar het oordeel van de onderzoeker in staat zijn het protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige, acute, actieve opportunistische infectie anders dan spruw of genitale herpes binnen 14 dagen na inschrijving
• Acute behandeling van een infectie (anders dan spruw of genitale herpes) of andere ernstige medische ziekte binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek
• Deelnemers voor wie eerstelijns cytotoxische therapie geïndiceerd is (d.w.z. symptomatische viscerale of pulmonale KS of symptomatische KS die de functionele status aantast); alle deelnemers moeten binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek een thoraxfoto hebben om long-KS uit te sluiten
• Gelijktijdige neoplasie die cytotoxische therapie vereist
• Anti-neoplastische behandeling voor KS (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, lokale therapie inclusief topische fluorouracil [5-FU], biologische therapie of onderzoekstherapie) binnen vier weken na aanvang van het onderzoek
• Elke behandeling met steroïden, met uitzondering van die welke vereist is voor vervangingstherapie bij bijnierinsufficiëntie of geïnhaleerde steroïden voor de behandeling van astma

• Patiënt is =< 2 jaar vrij van een andere primaire maligniteit; uitzonderingen zijn de volgende:

  • Baarmoederhalskanker in situ
  • Anaal carcinoom in situ
• Eerdere lokale behandeling van een KS-indicatorlaesie, tenzij de laesie duidelijk is gegroeid sinds de behandeling; elke eerdere lokale behandeling om laesies aan te duiden, ongeacht de verstreken tijd, is niet toegestaan, tenzij er bewijs is van een duidelijke progressie van de laesie
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving
• Lichamelijke of psychiatrische aandoeningen die volgens de onderzoeker de patiënt een hoog risico op toxiciteit of niet-naleving geven
• Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven
• Deelnemers die bloedtransfusies nodig hebben om in aanmerking te komen voor hemoglobine (Hgb).
• Deelnemers die momenteel zidovudine of sterke CYP3A4-remmers (bijv. cobicistat (momenteel alleen in Stribild® of ritonavir versterkte antiretrovirale regimes), ketoconazol, itraconazol, erytromycine, claritromycine, dexamethason, fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, sint-janskruid, tacrolimus, ciclosporine, orale anticonceptiva, warfarine, docetaxel , sirolimus of andere sterke remmers of inductoren van CYP3A4 of substraten van CYP3A4 die een nauwe therapeutische marge hebben