Gamma-Sekretase-Inhibitor PF-03084014 bei der Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie nachgewiesener KS mit Beteiligung der Haut, mit oder ohne viszeraler Beteiligung, entweder neu diagnostiziert oder refraktär oder intolerant gegenüber einer oder mehreren früheren Therapien
• Die Teilnehmer müssen Hautläsionen haben, die für vier Gesamtbiopsien zugänglich sind (entweder vier Läsionen > 4 mm oder eine große Läsion mit einer Größe von 20 mm, die einer seriellen Biopsie unterzogen werden kann) und mindestens fünf zusätzliche Läsionen, die zur Bewertung messbar sind und sich im letzten Monat nicht verbessert haben
• Es sollte in den 3 Monaten vor Studieneintritt keine Hinweise auf eine Verbesserung des KS geben, es sei denn, es gibt auch Hinweise auf eine Progression des KS in den 4 Wochen unmittelbar vor Studieneintritt
• Serologische Dokumentation der HIV-Infektion durch einen der von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Tests
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 %

• Alle Teilnehmer müssen eine antiretrovirale Therapie gegen eine HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl > 50/mm^3 und einer Viruslast < 2.000 Kopien/ml erhalten; die Teilnehmer müssen sich vor Studienbeginn mindestens 12 Wochen lang auf einem stabilen Regime befinden; Die Teilnehmer können jede von der FDA zugelassene antiretrovirale Therapie erhalten, mit Ausnahme von Zidovudin oder geboosterten Protease-Inhibitoren

  • Wenn das antiretrovirale Regime Zidovudin oder starke Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (Cyp3A4)-Inhibitoren (z. Ritonavir oder Cobicistat-geboosterte Proteasehemmer) und die Viruslast unterdrückt ist (gemessen anhand der HIV-Viruslast = < 200/ml), muss die antiretrovirale Therapie auf eine weniger toxische Therapie angepasst werden, die diese Virostatika nicht enthält, und die Aufnahme kann ohne Wartezeit von 12 Wochen fortgesetzt werden
  • Wenn eine antivirale Therapie mit Zidovudin oder geboosterten Proteasehemmern durchgeführt wird und die Viruslast nicht supprimiert wird (gemessen anhand der HIV-Viruslast >= 200/ml), muss die antiretrovirale Therapie auf ein weniger toxisches Regime angepasst werden, das eine optimale Virussuppression ermöglicht und zeigen muss Stabilität für mindestens 12 Wochen vor Studieneintritt
  • Zulässige antiretrovirale Medikamente umfassen andere Nukleosid- oder Nukleotid-Inhibitoren als Zidovudin, Nicht-Nukleosid-Inhibitoren, nicht geboosterte Protease-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren Raltegravir oder Dolutegravir oder Entry-Inhibitoren Maraviroc oder Enfuvirtid
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 Zellen/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Berechnete (Cockcroft-Gault-Methode) Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min (Kreatinin-Clearance kann nach Ermessen des Prüfarztes auch durch die 24-Stunden-Sammelmethode erhalten werden)
• Gesamtbilirubin sollte =< 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) sein; Wenn jedoch das erhöhte Bilirubin als sekundär zur Atazanavir-Therapie empfunden wird, dürfen die Teilnehmer in das Protokoll aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin = < 3,5 mg/dL ist, vorausgesetzt, dass das direkte Bilirubin normal ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Fähigkeit und Bereitschaft zur informierten Einwilligung

• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 10-14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der PF- 03084014 und muss sich mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von PF-03084014, während der Einnahme von PF-03084014 und 6 Monate nach Absetzen von PF-03084014 entweder zur fortgesetzten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr verpflichten oder GLEICHZEITIG ZWEI akzeptable Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden PF-03084014; FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen; Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht natürlich postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte)
• Die Teilnehmer müssen nach Ansicht des Prüfers in der Lage sein, das Protokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige, akute, aktive opportunistische Infektion außer Mundsoor oder Herpes genitalis innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung
• Akute Behandlung einer Infektion (außer Mundsoor oder Genitalherpes) oder einer anderen schweren medizinischen Erkrankung innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt
• Teilnehmer, für die eine zytotoxische Erstlinientherapie indiziert ist (d. h. symptomatisches viszerales oder pulmonales KS oder symptomatisches KS, das den Funktionsstatus beeinträchtigt); Alle Teilnehmer müssen sich innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs unterziehen, um eine pulmonale KS auszuschließen
• Gleichzeitige Neoplasien, die eine zytotoxische Therapie erfordern
• Antineoplastische Behandlung von KS (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Lokaltherapie einschließlich topischem Fluorouracil [5-FU], biologischer Therapie oder Prüftherapie) innerhalb von vier Wochen nach Studieneintritt
• Jede Behandlung mit Steroiden, mit Ausnahme derjenigen, die für die Substitutionstherapie bei Nebenniereninsuffizienz oder inhalativen Steroiden zur Behandlung von Asthma erforderlich ist

• Patient ist < 2 Jahre frei von einer anderen primären Malignität; Ausnahmen sind die folgenden:

  • Zervixkarzinom in situ
  • Analkarzinom in situ
• Vorherige lokale Therapie einer KS-Indikator-Läsion, es sei denn, die Läsion ist seit der Behandlung deutlich fortgeschritten; Jede vorherige lokale Behandlung von Indikatorläsionen ist unabhängig von der verstrichenen Zeit nicht zulässig, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine eindeutige Progression dieser Läsion
• Verwendung eines Prüfmedikaments oder einer Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung
• Physische oder psychiatrische Zustände, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes einem hohen Toxizitäts- oder Non-Compliance-Risiko aussetzen
• Weibliche Teilnehmer, die stillen
• Teilnehmer, die Bluttransfusionen benötigen, um die Eignung für Hämoglobin (Hgb) aufrechtzuerhalten
• Teilnehmer, die derzeit Zidovudin oder starke CYP3A4-Hemmer (z. Cobicistat (derzeit nur in mit Stribild® oder Ritonavir geboosterten antiretroviralen Therapien), Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Dexamethason, Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut, Tacrolimus, Cyclosporin, orale Kontrazeptiva, Warfarin, Docetaxel , Sirolimus oder andere starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder Substrate von CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite