Inhibidor de gamma secretasa PF-03084014 en el tratamiento de pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al sida

Criterios de inclusión:

• SK comprobado por biopsia que afecta la piel, con o sin compromiso visceral, recién diagnosticado o refractario o intolerante a una o más terapias anteriores
• Los participantes deben tener lesiones cutáneas susceptibles de cuatro biopsias en total (cuatro lesiones > 4 mm o una lesión grande que mida 20 mm que pueda someterse a una biopsia en serie) y al menos cinco lesiones adicionales medibles para evaluación sin mejoría durante el último mes
• No debe haber evidencia de mejoría en el KS en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, a menos que también haya evidencia de progresión del KS en las 4 semanas inmediatamente anteriores al ingreso al estudio.
• Documentación serológica de infección por VIH mediante cualquiera de las pruebas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)
• Estado funcional de Karnofsky >= 60 %

• Todos los participantes deben estar en terapia antirretroviral para la infección por VIH con recuento de CD4 > 50/mm^3 y carga viral < 2000 copias/mL; los participantes deben estar en un régimen estable durante al menos 12 semanas antes del ingreso al estudio; los participantes pueden recibir cualquier terapia antirretroviral aprobada por la FDA, excepto zidovudina o inhibidores de la proteasa potenciados

  • Si el régimen antirretroviral contiene zidovudina o inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (Cyp3A4) (p. ritonavir o inhibidores de la proteasa potenciados con cobicistat) y la carga viral está suprimida (medida por la carga viral del VIH = < 200/mL), entonces la terapia antirretroviral debe ajustarse a una terapia menos tóxica que no contenga estos antivirales y la inscripción puede continuar sin esperar 12 semanas
  • Si recibe terapia antiviral con zidovudina o inhibidores de la proteasa potenciados y no se suprime la carga viral (medida por la carga viral del VIH >= 200/mL), entonces la terapia antirretroviral debe ajustarse a un régimen menos tóxico que permita una supresión viral óptima y debe demostrar estabilidad durante al menos 12 semanas antes del ingreso al estudio
  • Los antirretrovirales permitidos incluyen inhibidores de nucleósidos o nucleótidos distintos de la zidovudina, inhibidores no nucleósidos, inhibidores de la proteasa no potenciados, inhibidores de la integrasa raltegravir o dolutegravir, o inhibidores de la entrada maraviroc o enfuvirtida
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000 células/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado (método de Cockcroft-Gault) >= 60 ml/min (el aclaramiento de creatinina también se puede obtener mediante el método de recolección de 24 horas a discreción del investigador)
• La bilirrubina total debe ser =< 1,5 x límite superior normal (LSN); Sin embargo, si se considera que la bilirrubina elevada es secundaria a la terapia con atazanavir, se permitirá que los participantes se inscriban en el protocolo si la bilirrubina total es =< 3,5 mg/dl, siempre que la bilirrubina directa sea normal.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Capacidad y disposición para dar consentimiento informado

• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL (mili-unidades internacionales por mililitro) dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la PF- 03084014 y debe comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos anticonceptivos de barrera aceptables AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar a tomar PF-03084014, durante la recepción de PF-03084014 y 6 meses después de la interrupción de PF-03084014; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa

  • Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Los participantes deben, en opinión del investigador, ser capaces de cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Infección oportunista activa, aguda y concurrente distinta de la candidiasis oral o el herpes genital dentro de los 14 días posteriores a la inscripción
• Tratamiento agudo para una infección (que no sea candidiasis oral o herpes genital) u otra enfermedad médica grave dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio
• Participantes para quienes está indicada la terapia citotóxica de primera línea (es decir, SK sintomático visceral o pulmonar o KS sintomático que altera el estado funcional); todos los participantes deben tener una radiografía de tórax para descartar KS pulmonar dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Neoplasia concurrente que requiere terapia citotóxica
• Tratamiento antineoplásico para KS (que incluye quimioterapia, radioterapia, terapia local que incluye fluorouracilo [5-FU] tópico, terapia biológica o terapia en investigación) dentro de las cuatro semanas posteriores al ingreso al estudio
• Cualquier tratamiento con esteroides, excepto el requerido para la terapia de reemplazo en la insuficiencia suprarrenal o los esteroides inhalados para el tratamiento del asma.

• El paciente está =< 2 años libre de otra malignidad primaria; las excepciones incluyen lo siguiente:

  • Carcinoma cervical in situ
  • Carcinoma anal in situ
• Terapia local previa de cualquier lesión indicadora de KS a menos que la lesión haya progresado claramente desde el tratamiento; no se permite ningún tratamiento local previo a las lesiones indicadoras independientemente del tiempo transcurrido a menos que exista evidencia de progresión clara de dicha lesión
• Uso de cualquier fármaco o tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Condiciones físicas o psiquiátricas que, a juicio del investigador, colocan al paciente en alto riesgo de toxicidad o incumplimiento.
• Mujeres participantes que están amamantando
• Participantes que requieren transfusiones de sangre para mantener la elegibilidad de hemoglobina (Hgb)
• Los participantes que actualmente reciben zidovudina o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. cobicistat (actualmente solo en regímenes antirretrovirales potenciados con Stribild® o ritonavir), ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, dexametasona, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, hierba de San Juan, tacrolimus, ciclosporina, anticonceptivos orales, warfarina, docetaxel , sirolimus u otros inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 que tienen un margen terapéutico estrecho