Gamma-sekretasehemmer PF-03084014 ved behandling av pasienter med AIDS-assosiert Kaposi-sarkom

Inklusjonskriterier:

• Biopsi-påvist KS som involverer hud, med eller uten visceral involvering, enten nylig diagnostisert eller refraktær overfor eller intolerant overfor en eller flere tidligere terapier
• Deltakerne må ha kutan lesjon(er) som er mottagelig for fire totale biopsier (enten fire lesjoner > 4 mm eller en stor lesjon på 20 mm som kan gjennomgå seriell biopsi) og minst fem ekstra lesjoner som kan måles for vurdering uten bedring den siste måneden
• Det skal ikke være bevis for bedring i KS i de 3 månedene før studiestart, med mindre det også er bevis for progresjon av KS i de 4 ukene rett før studiestart
• Serologisk dokumentasjon av HIV-infeksjon av noen av Food and Drug Administration (FDA)-godkjente tester
• Karnofsky ytelsesstatus >= 60 %

• Alle deltakere må være på antiretroviral behandling for HIV-infeksjon med CD4-tall > 50/mm^3 og virusmengde < 2000 kopier/ml; deltakere må være på et stabilt diett i minst 12 uker før studiestart; deltakere kan motta hvilken som helst FDA-godkjent antiretroviral terapi bortsett fra zidovudin eller boostede proteasehemmere

  • Hvis antiretroviralt regime inneholder zidovudin eller sterkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (Cyp3A4) hemmere (f. ritonavir eller kobicistat-forsterkede proteasehemmere) og virusmengden undertrykkes (målt ved HIV-virusmengde =< 200/ml), må antiretroviral terapi justeres til en mindre giftig terapi som ikke inneholder disse antivirale midler, og registreringen kan fortsette uten å vente i 12 uker
  • Ved antiviral terapi med zidovudin eller forsterkede proteasehemmere, og virusmengden ikke undertrykkes (målt ved HIV-virusmengde >= 200/ml), må antiretroviral terapi justeres til et mindre toksisk regime som muliggjør optimal viral undertrykkelse og må demonstrere stabilitet i minst 12 uker før studiestart
  • Tillatte antiretrovirale midler inkluderer andre nukleosid- eller nukleotidhemmere enn zidovudin, ikke-nukleosidhemmere, ikke-forsterkede proteasehemmere, integraseinhibitorer raltegravir eller dolutegravir, eller inngangshemmere maraviroc eller enfuvirtid
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000 celler/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3
• Beregnet (metode for Cockcroft-Gault) kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min (kreatininclearance kan også oppnås ved 24-timers innsamlingsmetoden etter etterforskerens skjønn)
• Total bilirubin bør være =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN); hvis imidlertid det forhøyede bilirubinet anses å være sekundært til atazanavirbehandling, vil deltakerne få lov til å melde seg på protokollen hvis total bilirubin er =< 3,5 mg/dL forutsatt at direkte bilirubin er normalt
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Forventet levealder >= 3 måneder
• Evne og vilje til å gi informert samtykke

• Kvinner i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 50 mIU/ml (milli-internasjonale enheter per milliliter) innen 10-14 dager før og igjen innen 24 timer etter oppstart av PF- 03084014 og må enten forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie eller begynne TO akseptable barrieremetoder for prevensjon SAMTIDIG, minst 28 dager før hun begynner å ta PF-03084014, under mottak av PF-03084014, og 6 måneder etter seponering PF-03084014; FCBP må også godta pågående graviditetstesting; menn må godta å bruke latekskondom under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har hatt en vellykket vasektomi

  • En kvinne i fertil alder er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller en bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene)
• Deltakerne må etter utrederens oppfatning være i stand til å følge protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig, akutt, aktiv opportunistisk infeksjon annet enn oral trost eller genital herpes innen 14 dager etter påmelding
• Akutt behandling for en infeksjon (annet enn oral trost eller genital herpes) eller annen alvorlig medisinsk sykdom innen 14 dager etter studiestart
• Deltakere for hvem frontlinjebehandling med cellegift er indisert (dvs. symptomatisk visceral eller pulmonal KS eller symptomatisk KS som svekker funksjonsstatus); alle deltakere må ha røntgen thorax for å utelukke lunge-KS innen 28 dager etter studieopptak
• Samtidig neoplasi som krever cellegiftbehandling
• Antineoplastisk behandling for KS (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, lokal terapi inkludert lokal fluorouracil [5-FU], biologisk terapi eller undersøkelsesterapi) innen fire uker etter studiestart
• Enhver steroidbehandling bortsett fra det som kreves for erstatningsterapi ved binyrebarksvikt eller inhalerte steroider for behandling av astma

• Pasienten er =< 2 år fri for annen primær malignitet; unntak inkluderer følgende:

  • Livmorhalskreft in situ
  • Anal karsinom in situ
• Tidligere lokal terapi av en hvilken som helst KS-indikatorlesjon med mindre lesjonen har utviklet seg tydelig siden behandlingen; enhver tidligere lokal behandling for å indikere lesjoner uavhengig av medgått tid er ikke tillatt med mindre det er bevis på tydelig progresjon av lesjonen
• Bruk av undersøkelsesmedisin eller behandling innen 4 uker før påmelding
• Fysiske eller psykiatriske tilstander som etter etterforskerens vurdering setter pasienten i høy risiko for toksisitet eller manglende overholdelse
• Kvinnelige deltakere som ammer
• Deltakere som trenger blodtransfusjoner for å opprettholde hemoglobin (Hgb) kvalifisering
• Deltakere som for tiden får zidovudin eller sterke CYP3A4-hemmere (f. kobicistat (foreløpig bare i antiretrovirale regimer med antiretroviral effekt), ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, deksametason, fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, st, rifapentin, cyclocropin, axel, oral kontraceptin, , sirolimus eller andre sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 eller substrater av CYP3A4 som har en smal terapeutisk margin