Gamma-sekretasehæmmer PF-03084014 til behandling af patienter med AIDS-associeret Kaposi-sarkom

Inklusionskriterier:

• Biopsi-bevist KS involverer hud, med eller uden visceral involvering, enten nydiagnosticeret eller refraktær over for eller intolerant over for en eller flere tidligere behandlinger
• Deltagerne skal have kutan(e) læsioner, der er modtagelige for fire samlede biopsier (enten fire læsioner > 4 mm eller en stor læsion, der måler 20 mm, der kan gennemgå en seriel biopsi) og mindst fem yderligere læsioner, der kan måles til vurdering uden forbedring i løbet af den seneste måned
• Der bør ikke være evidens for forbedring af KS i de 3 måneder før studiestart, medmindre der også er evidens for progression af KS i de 4 uger umiddelbart før studiestart
• Serologisk dokumentation for HIV-infektion ved enhver af Food and Drug Administration (FDA)-godkendte tests
• Karnofsky præstationsstatus >= 60 %

• Alle deltagere skal være i antiretroviral behandling for HIV-infektion med CD4-tal > 50/mm^3 og viral belastning < 2.000 kopier/ml; deltagere skal have et stabilt regime i mindst 12 uger før studiestart; deltagere kan modtage enhver FDA godkendt antiretroviral behandling undtagen zidovudin eller boostede proteasehæmmere

  • Hvis antiretroviralt regime indeholder zidovudin eller stærkt cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (Cyp3A4) hæmmere (f. ritonavir eller cobicistat-boostede proteasehæmmere) og viral mængde undertrykkes (målt ved HIV-virusmængde =< 200/ml), skal antiretroviral behandling justeres til en mindre toksisk behandling, der ikke indeholder disse antivirale midler, og tilmelding kan fortsætte uden at vente 12 uger
  • Hvis du er i antiviral behandling med zidovudin eller boostede proteasehæmmere, og virusmængden ikke undertrykkes (målt ved HIV-virusmængde >= 200/ml), skal antiretroviral behandling justeres til et mindre toksisk regime, der muliggør optimal viral suppression og skal demonstrere stabilitet i mindst 12 uger før studiestart
  • Tilladelige antiretrovirale midler omfatter andre nukleosid- eller nukleotidhæmmere end zidovudin, ikke-nukleosidhæmmere, ikke-boostede proteasehæmmere, integraseinhibitorer raltegravir eller dolutegravir eller indgangshæmmere maraviroc eller enfuvirtid
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000 celler/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3
• Beregnet (metode for Cockcroft-Gault) kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min (kreatininclearance kan også opnås ved 24-timers indsamlingsmetoden efter investigatorens skøn)
• Total bilirubin bør være =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); hvis det forhøjede bilirubin imidlertid menes at være sekundært til atazanavir-behandling, vil deltagerne få lov til at tilmelde sig protokollen, hvis den totale bilirubin er =< 3,5 mg/dL, forudsat at den direkte bilirubin er normal
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN
• Forventet levetid >= 3 måneder
• Evne og vilje til at give informeret samtykke

• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 mIU/ml (milli-internationale enheder pr. milliliter) inden for 10-14 dage før og igen inden for 24 timer efter start af PF- 03084014 og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable barrieremetoder til prævention SAMME TID, mindst 28 dage før hun begynder at tage PF-03084014, under modtagelse af PF-03084014 og 6 måneder efter seponering PF-03084014; FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest; mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi

  • En kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Deltagerne skal efter efterforskerens opfattelse være i stand til at overholde protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig, akut, aktiv opportunistisk infektion bortset fra oral trøske eller genital herpes inden for 14 dage efter tilmelding
• Akut behandling for en infektion (bortset fra trøske i munden eller genital herpes) eller anden alvorlig medicinsk sygdom inden for 14 dage efter studiestart
• Deltagere, for hvem frontline cytotoksisk behandling er indiceret (dvs. symptomatisk visceral eller pulmonal KS eller symptomatisk KS, der svækker funktionsstatus); alle deltagere skal have et røntgenbillede af thorax for at udelukke lunge-KS inden for 28 dage efter tilmelding til studiet
• Samtidig neoplasi, der kræver cytotoksisk behandling
• Anti-neoplastisk behandling for KS (inklusive kemoterapi, strålebehandling, lokal terapi inklusive topisk fluorouracil [5-FU], biologisk terapi eller forsøgsbehandling) inden for fire uger efter undersøgelsens start
• Enhver steroidbehandling undtagen den, der kræves til erstatningsterapi ved binyrebarkinsufficiens eller inhalerede steroider til behandling af astma

• Patienten er =< 2 år fri for en anden primær malignitet; undtagelser omfatter følgende:

  • Cervikal carcinom in situ
  • Anal carcinom in situ
• Tidligere lokal terapi af enhver KS-indikatorlæsion, medmindre læsionen er tydeligt fremskreden siden behandlingen; enhver tidligere lokal behandling for at indikere læsioner uanset den forløbne tid er ikke tilladt, medmindre der er tegn på tydelig progression af læsionen
• Brug af ethvert forsøgslægemiddel eller behandling inden for 4 uger før tilmelding
• Fysiske eller psykiatriske tilstande, der efter investigatorens vurdering placerer patienten i høj risiko for toksicitet eller manglende overholdelse
• Kvindelige deltagere, der ammer
• Deltagere, der har behov for blodtransfusioner for at opretholde hæmoglobin (Hgb) berettigelse
• Deltagere, der i øjeblikket får zidovudin eller stærke CYP3A4-hæmmere (f. cobicistat (i øjeblikket kun i Stribild®- eller ritonavir-boostede antiretrovirale regimer), ketoconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, dexamethason, phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, St, rifapentine, cyclofarin, oral contraceptin, , sirolimus eller andre stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller substrater af CYP3A4, der har en snæver terapeutisk margin