Inibitore della gamma secretasi PF-03084014 nel trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi associato all'AIDS

Criterio di inclusione:

• KS comprovato da biopsia che coinvolge la pelle, con o senza coinvolgimento viscerale, di nuova diagnosi o refrattario o intollerante a una o più terapie precedenti
• I partecipanti devono avere lesioni cutanee suscettibili di quattro biopsie totali (quattro lesioni > 4 mm o una grande lesione che misura 20 mm che può essere sottoposta a biopsia seriale) e almeno cinque lesioni aggiuntive misurabili per la valutazione senza alcun miglioramento nell'ultimo mese
• Non dovrebbero esserci prove di miglioramento del SK nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio, a meno che non vi siano anche prove di progressione del SK nelle 4 settimane immediatamente precedenti l'ingresso nello studio
• Documentazione sierologica dell'infezione da HIV mediante uno qualsiasi dei test approvati dalla Food and Drug Administration (FDA).
• Karnofsky performance status >= 60%

• Tutti i partecipanti devono essere in terapia antiretrovirale per l'infezione da HIV con conta dei CD4 > 50/mm^3 e carica virale <2.000 copie/mL; i partecipanti devono seguire un regime stabile per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio; i partecipanti possono ricevere qualsiasi terapia antiretrovirale approvata dalla FDA ad eccezione della zidovudina o degli inibitori della proteasi potenziati

  • Se il regime antiretrovirale contiene zidovudina o forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (Cyp3A4) (ad es. ritonavir o inibitori della proteasi potenziati con cobicistat) e la carica virale è soppressa (misurata dalla carica virale dell'HIV = < 200/mL), la terapia antiretrovirale deve essere adattata a una terapia meno tossica che non contenga questi antivirali e l'arruolamento può procedere senza attendere 12 settimane
  • Se in terapia antivirale con zidovudina o inibitori della proteasi potenziati e la carica virale non è soppressa (misurata dalla carica virale dell'HIV >= 200/mL), la terapia antiretrovirale deve essere adattata a un regime meno tossico che consenta una soppressione virale ottimale e deve dimostrare stabilità per almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Gli antiretrovirali consentiti includono inibitori nucleosidici o nucleotidici diversi dalla zidovudina, inibitori non nucleosidici, inibitori della proteasi non potenziati, inibitori dell'integrasi raltegravir o dolutegravir o inibitori dell'ingresso maraviroc o enfuvirtide
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 cellule/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Clearance della creatinina (CrCl) calcolata (metodo di Cockcroft-Gault) >= 60 mL/min (la clearance della creatinina può essere ottenuta anche con il metodo di raccolta delle 24 ore a discrezione dello sperimentatore)
• La bilirubina totale deve essere =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se, tuttavia, si ritiene che la bilirubina elevata sia secondaria alla terapia con atazanavir, i partecipanti potranno iscriversi al protocollo se la bilirubina totale è = < 3,5 mg/dL a condizione che la bilirubina diretta sia normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Capacità e disponibilità a dare il consenso informato

• Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL (milli-unità internazionali per millilitro) entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio della PF- 03084014 e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi di controllo delle nascite di barriera accettabili ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere PF-03084014, durante la ricezione di PF-03084014 e 6 mesi dopo l'interruzione di PF-03084014; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia riuscita

  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• I partecipanti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di rispettare il protocollo

Criteri di esclusione:

• Infezione opportunistica concomitante, acuta, attiva diversa da mughetto orale o herpes genitale entro 14 giorni dall'arruolamento
• Trattamento acuto per un'infezione (diversa da mughetto orale o herpes genitale) o altra grave malattia medica entro 14 giorni dall'ingresso nello studio
• - Partecipanti per i quali è indicata la terapia citotossica di prima linea (cioè, KS viscerale o polmonare sintomatico o KS sintomatico che compromette lo stato funzionale); tutti i partecipanti devono sottoporsi a radiografia del torace per escludere il KS polmonare entro 28 giorni dall'iscrizione allo studio
• Neoplasia concomitante che richiede terapia citotossica
• Trattamento antineoplastico per KS (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia locale incluso fluorouracile topico [5-FU], terapia biologica o terapia sperimentale) entro quattro settimane dall'ingresso nello studio
• Qualsiasi trattamento steroideo ad eccezione di quello richiesto per la terapia sostitutiva nell'insufficienza surrenalica o steroidi per via inalatoria per il trattamento dell'asma

• Il paziente è =< 2 anni libero da un altro tumore maligno primario; le eccezioni includono quanto segue:

  • Carcinoma cervicale in situ
  • Carcinoma anale in situ
• Precedente terapia locale di qualsiasi lesione indicatrice di KS a meno che la lesione non sia chiaramente progredita dal trattamento; non è consentito alcun precedente trattamento locale di lesioni indicatrici indipendentemente dal tempo trascorso a meno che non vi sia evidenza di una netta progressione di detta lesione
• Uso di qualsiasi farmaco o trattamento sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Condizioni fisiche o psichiatriche che, a giudizio dello sperimentatore, pongono il paziente ad alto rischio di tossicità o non conformità
• Partecipanti di sesso femminile che allattano al seno
• Partecipanti che richiedono trasfusioni di sangue per mantenere l'idoneità all'emoglobina (Hgb).
• I partecipanti che attualmente ricevono zidovudina o forti inibitori del CYP3A4 (ad es. cobicistat (attualmente solo nei regimi antiretrovirali potenziati con Stribild® o ritonavir), ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, desametasone, fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, erba di San Giovanni, tacrolimus, ciclosporina, contraccettivi orali, warfarin, docetaxel , sirolimus o altri forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 che hanno un margine terapeutico ristretto