Gamma-sekretashämmare PF-03084014 vid behandling av patienter med AIDS-associerat Kaposi-sarkom

Inklusionskriterier:

• Biopsibeprövad KS som involverar hud, med eller utan visceral involvering, antingen nydiagnostiserad eller refraktär mot eller intolerant mot en eller flera tidigare behandlingar
• Deltagarna måste ha kutan lesion(er) som är mottagliga för fyra totala biopsier (antingen fyra lesioner > 4 mm eller en stor lesion som mäter 20 mm som kan genomgå seriell biopsi) och minst fem ytterligare lesioner som kan mätas för bedömning utan förbättring under den senaste månaden
• Det ska inte finnas några bevis för förbättring av KS under de 3 månaderna före studiestart, såvida det inte finns bevis för progression av KS under de 4 veckorna omedelbart före studiestart
• Serologisk dokumentation av HIV-infektion genom något av Food and Drug Administration (FDA)-godkända tester
• Karnofsky prestandastatus >= 60 %

• Alla deltagare måste gå på antiretroviral behandling för HIV-infektion med CD4-tal > 50/mm^3 och virusmängd < 2 000 kopior/ml; deltagarna måste ha en stabil kur i minst 12 veckor innan studiestart; deltagare kan få vilken som helst FDA-godkänd antiretroviral behandling förutom zidovudin eller boostade proteashämmare

  • Om antiretroviral regim innehåller zidovudin eller starkt cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, hämmare av polypeptid 4 (Cyp3A4) (t. ritonavir eller kobicistat-boostrade proteashämmare) och virusmängden är undertryckt (mätt som HIV-virusmängd =< 200/ml), måste antiretroviral behandling anpassas till en mindre giftig behandling som inte innehåller dessa antivirala medel och inskrivningen kan fortsätta utan att vänta i 12 veckor
  • Vid antiviral behandling med zidovudin eller förstärkta proteashämmare, och virusmängden inte dämpas (mätt som HIV-virusmängd >= 200/ml), måste antiretroviral behandling anpassas till en mindre toxisk regim som möjliggör optimal viral suppression och måste visa stabilitet i minst 12 veckor före studiestart
  • Tillåtna antiretrovirala medel inkluderar andra nukleosid- eller nukleotidhämmare än zidovudin, icke-nukleosidhämmare, icke-boostade proteashämmare, integrashämmare raltegravir eller dolutegravir, eller ingångshämmare maraviroc eller enfuvirtid
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000 celler/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Beräknat (metoden för Cockcroft-Gault) kreatininclearance (CrCl) >= 60 ml/min (kreatininclearance kan också erhållas med 24-timmars insamlingsmetoden enligt utredarens gottfinnande)
• Totalt bilirubin bör vara =< 1,5 x övre normalgräns (ULN); om emellertid det förhöjda bilirubinet upplevs vara sekundärt till atazanavirbehandling, kommer deltagarna att tillåtas att registrera sig enligt protokollet om det totala bilirubinet är =< 3,5 mg/dL förutsatt att det direkta bilirubinet är normalt
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN
• Förväntad livslängd >= 3 månader
• Förmåga och vilja att ge informerat samtycke

• Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 50 mIU/ml (milli-internationella enheter per milliliter) inom 10-14 dagar före och igen inom 24 timmar efter start av PF- 03084014 och måste antingen förbinda sig till fortsatt avhållsamhet från heterosexuella samlag eller påbörja TVÅ acceptabla barriärmetoder för preventivmedel SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta PF-03084014, under mottagandet av PF-03084014, och 6 månader efter utsättningen av behandlingen PF-03084014; FCBP måste också acceptera pågående graviditetstestning; män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi

  • En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller en bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)
• Deltagare måste, enligt utredarens uppfattning, vara kapabla att följa protokollet

Exklusions kriterier:

• Samtidig, akut, aktiv opportunistisk infektion annan än oral trast eller genital herpes inom 14 dagar efter inskrivning
• Akut behandling för en infektion (annan än oral trast eller genital herpes) eller annan allvarlig medicinsk sjukdom inom 14 dagar efter studiestart
• Deltagare för vilka frontlinjebehandling av cytostatika är indicerad (d.v.s. symtomatisk visceral eller pulmonell KS eller symtomatisk KS-försämring av funktionsstatus); alla deltagare måste genomgå en lungröntgen för att utesluta lung-KS inom 28 dagar efter studieregistreringen
• Samtidig neoplasi som kräver cellgiftsbehandling
• Antineoplastisk behandling för KS (inklusive kemoterapi, strålbehandling, lokal terapi inklusive topikal fluorouracil [5-FU], biologisk terapi eller undersökningsterapi) inom fyra veckor efter studiestart
• All steroidbehandling förutom den som krävs för ersättningsterapi vid binjurebarksvikt eller inhalationssteroider för behandling av astma

• Patienten är =< 2 år fri från annan primär malignitet; undantag inkluderar följande:

  • Livmoderhalscancer in situ
  • Analkarcinom in situ
• Tidigare lokal terapi av någon KS-indikatorskada såvida inte lesionen tydligt har utvecklats sedan behandlingen; någon tidigare lokal behandling för att indikera lesioner oavsett förfluten tid är inte tillåten såvida det inte finns bevis för en tydlig progression av nämnda lesion
• Användning av något prövningsläkemedel eller behandling inom 4 veckor före inskrivning
• Fysiska eller psykiatriska tillstånd som enligt utredarens bedömning gör att patienten löper hög risk för toxicitet eller bristande efterlevnad
• Kvinnliga deltagare som ammar
• Deltagare som behöver blodtransfusioner för att bibehålla hemoglobin (Hgb) behörighet
• Deltagare som för närvarande får zidovudin eller starka CYP3A4-hämmare (t. kobicistat (för närvarande endast i Stribild® eller ritonavir-förstärkta antiretrovirala kurer), ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, dexametason, fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, St, rifapentin, cyklofarin, oral kontraceptin, , sirolimus eller andra starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller substrat av CYP3A4 som har en smal terapeutisk marginal