Inhibitor gama sekretázy PF-03084014 při léčbě pacientů s Kaposiho sarkomem spojeným s AIDS

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií prokázaný KS zahrnující kůži, s viscerálním postižením nebo bez něj, buď nově diagnostikovaný nebo refrakterní nebo netolerující jednu nebo více předchozích terapií
• Účastníci musí mít kožní léze podléhající čtyřem celkovým biopsiím (buď čtyři léze > 4 mm nebo jednu velkou lézi o rozměru 20 mm, která může být podrobena sériové biopsii) a alespoň pět dalších lézí měřitelných pro hodnocení bez zlepšení za poslední měsíc
• Neměly by existovat žádné důkazy o zlepšení KS během 3 měsíců před vstupem do studie, pokud neexistují důkazy o progresi KS během 4 týdnů bezprostředně před vstupem do studie.
• Sérologická dokumentace infekce HIV kterýmkoli z testů schválených Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA).
• Stav výkonu Karnofsky >= 60 %

• Všichni účastníci musí být na antiretrovirové léčbě infekce HIV s počtem CD4 > 50/mm^3 a virovou zátěží < 2 000 kopií/ml; účastníci musí mít stabilní režim po dobu nejméně 12 týdnů před vstupem do studie; účastníci mohou dostat jakoukoli antiretrovirovou terapii schválenou FDA s výjimkou zidovudinu nebo zesílených inhibitorů proteázy

  • Pokud antiretrovirový režim obsahuje zidovudin nebo silné inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (Cyp3A4) (např. ritonavirem nebo inhibitory proteázy zesílené kobicistatem) a virová nálož je potlačena (měřeno virovou náloží HIV = < 200/ml), pak musí být antiretrovirová terapie upravena na méně toxickou terapii bez těchto antivirotik a zařazení může pokračovat bez čekání 12 týdnů
  • Pokud při antivirové léčbě zidovudinem nebo posílenými inhibitory proteázy nedojde k potlačení virové zátěže (měřeno virovou zátěží HIV >= 200/ml), musí být antiretrovirová terapie upravena na méně toxický režim umožňující optimální virovou supresi a musí prokázat stabilita po dobu alespoň 12 týdnů před vstupem do studie
  • Mezi povolená antiretrovirová léčiva patří nukleosidové nebo nukleotidové inhibitory jiné než zidovudin, nenukleosidové inhibitory, neposílené inhibitory proteázy, inhibitory integrázy raltegravir nebo dolutegravir nebo vstupní inhibitory maravirok nebo enfuvirtid
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 buněk/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Vypočtená (Cockcroft-Gaultova metoda) clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min (clearance kreatininu může být také získána 24hodinovou metodou sběru podle uvážení zkoušejícího)
• Celkový bilirubin by měl být =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pokud je však zvýšený bilirubin považován za sekundární po léčbě atazanavirem, bude účastníkům umožněno zapsat se do protokolu, pokud je celkový bilirubin =< 3,5 mg/dl za předpokladu, že přímý bilirubin je normální
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Schopnost a ochota dát informovaný souhlas

• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml (mili-mezinárodní jednotky na mililitr) během 10-14 dnů před a znovu do 24 hodin po zahájení PF- 03084014 a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné bariérové ​​metody antikoncepce SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat PF-03084014, během příjmu PF-03084014 a 6 měsíců po ukončení PF-03084014; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii

  • Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Účastníci musí být podle názoru zkoušejícího schopni dodržet protokol

Kritéria vyloučení:

• Souběžná, akutní, aktivní oportunní infekce jiná než afta nebo genitální herpes do 14 dnů od zařazení
• Akutní léčba infekce (jiné než afty v ústní dutině nebo genitálního herpesu) nebo jiného závažného zdravotního onemocnění do 14 dnů od vstupu do studie
• Účastníci, u kterých je indikována cytotoxická terapie první linie (tj. symptomatický viscerální nebo plicní KS nebo symptomatický KS zhoršující funkční stav); všichni účastníci musí mít rentgen hrudníku k vyloučení plicního KS do 28 dnů od zařazení do studie
• Současná neoplazie vyžadující cytotoxickou léčbu
• Antineoplastická léčba KS (včetně chemoterapie, radiační terapie, lokální terapie včetně topického fluorouracilu [5-FU], biologické terapie nebo výzkumné terapie) do čtyř týdnů od vstupu do studie
• Jakákoli léčba steroidy kromě té, která je nutná pro substituční terapii při nedostatečnosti nadledvin nebo inhalační steroidy pro léčbu astmatu

• Pacient je =< 2 roky bez další primární malignity; mezi výjimky patří následující:

  • Karcinom děložního čípku in situ
  • Anální karcinom in situ
• Předchozí lokální terapie jakékoli léze KS-indikátoru, pokud léze od léčby jasně nepostoupila; jakákoli předchozí lokální léčba k indikaci lézí bez ohledu na uplynulý čas není povolena, pokud neexistuje důkaz jasné progrese uvedené léze
• Použití jakéhokoli hodnoceného léku nebo léčby během 4 týdnů před zařazením
• Fyzické nebo psychiatrické stavy, které podle odhadu zkoušejícího vystavují pacienta vysokému riziku toxicity nebo neshody
• Účastnice, které kojí
• Účastníci vyžadující krevní transfuze k udržení způsobilosti pro hemoglobin (Hgb).
• Účastníci, kteří v současné době užívají zidovudin nebo silné inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat (v současné době pouze ve Stribild® nebo ritonavirem posílených antiretrovirových režimech), ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, dexamethason, fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifabutin, rifabutin, rifabutin, třezalkasporin, třezalka sirolimus nebo jiné silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo substráty CYP3A4, které mají úzké terapeutické rozpětí