Everolimuusi, letrotsoli ja trastutsumabi HR- ja HER2/Neu-positiivisilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä
• Suorituskyky = < 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Verihiutaleet >= 75 x 10^9/l
• Hemoglobiini (Hb) > 8 g/dl
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 2,0 mg/dl
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (=< 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN
• Seerumin paastokolesteroli = < 300 mg/dl tai = < 7,75 mmol/L ja paastotriglyseridit = < 2,5 x ULN; Huomautus: jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta sopivan lipidejä alentavan lääkityksen aloittamisen jälkeen.
• Histologisesti vahvistetut edenneet kiinteät kasvaimet, joiden HR-positiivisuus on määritelty > 1 % immunohistokemian perusteella (estrogeenireseptoripositiivinen progesteronireseptorin positiivisuuden kanssa tai ilman) ja HER2/neu-positiivisuus (3+ IHC:llä ja/tai 2+ IHC:llä ja FISH-monistettu) tai v-erb-b2 linnun erytroblastisen leukemian viruksen onkogeenihomologi 2 [ERBB2] mutaatio seuraavan sukupolven sekvensoinnissa)
• Täytyy olla mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
• Vähintään 4 viikkoa viimeisestä kemoterapia-, immunoterapia-, leikkaus- tai sädehoidon annoksesta (poikkeus: potilaat ovat saattaneet saada palliatiivista pieniannoksista sädehoitoa viikkoa ennen hoitoa, jos sitä ei anneta ainoihin kohdennetuihin leesioihin); vähintään 6 viikkoa hoidossa, jonka tiedetään aiheuttavan viivästynyttä toksisuutta (nitrosoureat, mitomysiini-C ja liposomaalinen doksorubisiini); vähintään 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) biologisten/kohdennettujen hoitojen jälkeen; vähintään 2 viikkoa edellisestä hormonihoidosta
• Naispotilaiden tulee olla joko: postmenopausaalisia naisia, jotka määritellään a) ikä >= 60 vuotta; b) aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto; c) alle 60-vuotiaat, joilla on vähintään 12 kuukauden spontaani amenorrea tai postmenopausaalisen alueen follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja estradiolitasot tai premenopausaalisilla naisilla, jotka saavat gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonistia
• Potilaalla on saattanut olla mikä tahansa aikaisempi kemoterapiahoito adjuvantti-/neoadjuvantti- ja/tai metastaattisissa olosuhteissa (mukaan lukien ei yhtään)
• Potilaalla on saattanut olla useita aiempia hoitoja anti-HER2-strategioilla adjuvantti-/neoadjuvantti- ja/tai metastaattisissa olosuhteissa (mukaan lukien ei yhtään)
• Potilaalla on saattanut olla aiempia hormonaalisia hoitoja adjuvantti-/neoadjuvantti- ja/tai metastaattisissa olosuhteissa (mukaan lukien ei yhtään)
• Laajennuskohortin rintasyöpäpotilaiden tulee olla hormoniherkkiä tai heillä on tulehduksellinen sairaus

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 4 viikon sisällä everolimuusihoidon aloittamisesta (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.)
• Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys everolimuusille tai muille rapamysiinianalogeille (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi)
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisen everolimuusin imeytymistä
• Hallitsematon diabetes mellitus glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) mukaan > 8 % riittävästä hoidosta huolimatta; potilaat, joilla on aiemmin ollut heikentynyt paastoglukoosi tai diabetes mellitus (DM), voidaan ottaa mukaan, mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja säädettävä tarvittaessa.

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, kuten:

  • Epästabiili angina pectoris, oireinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukautta ennen everolimuusihoidon aloittamista, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
  • New York Heart Associationin luokan III tai IV oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon vakava infektio, maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virus [HBV]-deoksiribonukleiinihappo [DNA] ja/tai positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HbsAg], kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virus [HCV]-ribonukleiinihappo [RNA])
  • Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja keuhkojen diffuusiokyky hiilimonoksidille [DLCO] 50 % tai vähemmän normaalista ja happi [O2] saturaatio 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa)
  • Aktiivinen, verenvuotoa aiheuttava diateesi
• Krooninen hoito kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; paikalliset tai inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus
• Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä everolimuusihoidon aloittamisesta ja tutkimuksen aikana; potilaan tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa; esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, bacillus Calmette-Guérin (BCG), keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta: ei-melanooma-ihosyöpää ja kohdunkaulan, kohdun tai rinnan karsinoomaa in situ, josta potilas on ollut taudista vapaa >= 3 vuotta
• Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta
• Potilaat, jotka ovat parhaillaan mukana tai ovat osallistuneet mihin tahansa tutkimuslääkkeen kliiniseen tutkimukseen kuukauden sisällä ennen annostelua
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP), jotka määritellään kaikiksi naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 8 viikkoa sen jälkeen; erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmästä:

  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai
  • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
  • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
  • Täydellinen pidättyvyys tai
  • Miesten/naisten sterilointi
• Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen satunnaistamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Miespotilaat, joiden seksikumppani(t) on WOCBP ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen
• Aiempi allerginen reaktio tai yliherkkyys trastutsumabin ja/tai letrotsolin kaltaisille yhdisteille
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
• Potilaat, joiden korjattu QT-aika (QTc) on > 0,47 sekuntia
• Aiempi altistuminen yli 360 mg/m^2 doksorubisiinille, yli 120 mg/m^2 mitoksantronille tai yli 90 mg/m^2 idarubisiinille tai kohonneelle sydämen troponiini I:lle lähtötasolla
• Lääkkeitä, joissa on voimakkaita sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 4 (CYP3A4) estäjiä ja indusoijia, tulee välttää hoidon aikana
• Potilaat, joilla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta; Kuitenkin potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä (paitsi leptomeningeaalinen sairaus), jotka ovat saaneet hoidon loppuun ja ovat kliinisesti stabiileja 3 viikon ajan seuraavasti: (1) ei ole näyttöä uudesta tai laajentuvasta keskushermoston etäpesäkkeestä ja (2) steroideja ja/tai kouristuslääkkeitä ei saa käyttää. kelvollinen
• Potilaan tiedetään olevan hepatiitti B- tai hepatiitti C-positiivinen (näitä testejä ei vaadita)
• Potilaat, joilla on aktiivinen maksa- tai sappisairaus (poikkeuksena potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai stabiili krooninen maksasairaus)