Everolimus, Letrozol och Trastuzumab hos HR- och HER2/Neu-positiva patienter

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer
• Prestandastatus =< 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Blodplättar >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 8 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 2
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastande serumkolesterol =< 300 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L och fastande triglycerider =< 2,5 x ULN; Obs: om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
• Histologiskt bekräftade avancerade solida tumörer med HR-positivitet definierad som > 1 % på immunhistokemi (östrogenreceptorpositiv med eller utan positivitet för progesteronreceptorn) och HER2/neu positivitet (3+ på IHC och/eller 2+ på IHC och FISH amplifierad , eller genom v-erb-b2 aviär erytroblastisk leukemi viral onkogen homolog 2 [ERBB2] mutation på nästa generations sekvensering)
• Måste ha en mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Minst 4 veckor sedan den senaste dosen av kemoterapi, immunterapi, kirurgi eller strålbehandling (undantag: patienter kan ha fått palliativ lågdosstrålbehandling en vecka före behandlingen förutsatt att den inte ges till de enda riktade lesionerna); minst 6 veckor för behandling som är känd för att ha fördröjd toxicitet (nitrosoureas, mitomycin-C och liposomalt doxorubicin); minst 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) sedan behandling med biologiska/riktade terapier; minst 2 veckor sedan senaste hormonbehandlingen
• Kvinnliga patienter måste antingen vara: postmenopausala kvinnor enligt definitionen av a) ålder >= 60 år; b) tidigare bilateral ooforektomi; c) ålder < 60 med minst 12 månaders spontan amenorré eller follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer efter klimakteriet eller premenopausala kvinnor som får en gonadotropinfrisättande hormonagonist
• Patienten kan ha haft ett valfritt antal tidigare kemoterapiregimer i adjuvant/neoadjuvant och/eller metastaserande miljö (inklusive ingen)
• Patienten kan ha haft ett valfritt antal tidigare behandlingar med anti-HER2-strategier i adjuvant/neoadjuvant och/eller metastaserande miljö (inklusive ingen)
• Patienten kan ha haft ett valfritt antal tidigare hormonbehandlingar i adjuvant/neoadjuvant och/eller metastaserande miljö (inklusive ingen)
• Bröstcancerpatienter i expansionskohorten måste vara hormonkänsliga eller ha refraktär sjukdom

Exklusions kriterier:

• Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av everolimus (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad terapi, etc.)
• Känd intolerans eller överkänslighet mot everolimus eller andra rapamycinanaloger (t. sirolimus, temsirolimus)
• Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral everolimus
• Okontrollerad diabetes mellitus definierad av glykerat hemoglobin (HbA1c) > 8 % trots adekvat behandling; patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetisk behandling måste övervakas noga under hela studien och justeras vid behov

• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

  • Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt 6 månader före start av everolimus, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association klass III eller IV
  • Aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad allvarlig infektion, leversjukdom som cirros, dekompenserad leversjukdom och kronisk hepatit (dvs. kvantifierbart hepatit B-virus [HBV]-deoxiribonukleinsyra [DNA] och/eller positivt hepatit B-ytantigen [HbsAg], kvantifierbart hepatit C-virus [HCV]-ribonukleinsyra [RNA])
  • Känd allvarligt nedsatt lungfunktion (lungornas spirometri och diffusionskapacitet för kolmonoxid [DLCO] 50 % eller mindre av normal och syre [O2]-mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft)
  • Aktiv, blödande diates
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel; topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av everolimus och under studien; patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner; exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner
• Patienter som har en annan primär malignitet i anamnesen, med undantag av: icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, livmodern eller bröstet från vilka patienten har varit sjukdomsfri i >= 3 år
• Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien
• Patienter som för närvarande ingår i eller har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före dosering
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och 8 veckor efter; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar en kombination av två av följande:

  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
  • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Total abstinens eller
  • Manlig/kvinnlig sterilisering
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor före randomisering; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Manliga patienter vars sexuella partner(er) är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
• Anamnes med allergiska reaktioner eller överkänslighet mot föreningar som liknar trastuzumab och/eller letrozol
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patienter med korrigerat QT (QTc) intervall > 0,47 sekunder
• Tidigare exponering för mer än 360 mg/m^2 doxorubicin, mer än 120 mg/m^2 mitoxantron, eller mer än 90 mg/m^2 idarubicin, eller förhöjt hjärttroponin I vid baslinjen
• Läkemedel med potenta cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) hämmare och inducerare bör undvikas under behandlingsförloppet
• Patienter med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; dock kan patienter med CNS-metastaser (förutom leptomeningeal sjukdom) som har avslutat en terapi och är kliniskt stabila i 3 veckor enligt definitionen: (1) inga tecken på ny eller förstorande CNS-metastaser och (2) av steroider och/eller antikonvulsiva medel vara berättigad
• Patienten är känd för att vara hepatit B eller hepatit C-positiv (dessa tester krävs inte)
• Patienter med aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom)