Everolimusz, letrozol és trastuzumab HR- és HER2/Neu-pozitív betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A szűrési eljárások előtt szerzett aláírt, tájékozott beleegyezés
• Teljesítmény állapota =< 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Vérlemezkék >= 75 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hb) > 8 g/dl
• A szérum összbilirubin értéke < 2,0 mg/dl
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = < 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) (=<5-szöröse a normálérték felső határának májáttétben szenvedő betegeknél)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 2
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN
• Éhgyomri szérum koleszterin = < 300 mg/dl vagy =< 7,75 mmol/L és éhomi triglicerid = < 2,5 x ULN; Megjegyzés: az egyik vagy mindkét küszöbérték túllépése esetén a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után kerülhet bevonásra.
• Szövettanilag igazolt előrehaladott szolid tumorok, amelyek HR-pozitivitása >1% immunhisztokémián (ösztrogénreceptor-pozitív progeszteronreceptor-pozitivitás mellett vagy anélkül) és HER2/neu-pozitivitás (3+ IHC-n és/vagy 2+ IHC-n és FISH-n amplifikált) vagy v-erb-b2 madár eritroblaszt leukémia vírus onkogén homológ 2 [ERBB2] mutációja a következő generációs szekvenáláson)
• Mérhető vagy értékelhető betegségnek kell lennie
• Legalább 4 hét a kemoterápia, immunterápia, műtét vagy sugárterápia utolsó adagja óta (kivétel: előfordulhat, hogy a betegek egy héttel a kezelés előtt palliatív alacsony dózisú sugárterápiát kaptak, feltéve, hogy azt nem az egyetlen célzott elváltozásra adják); legalább 6 hétig olyan terápia esetén, amelyről ismert, hogy késleltetett toxicitása van (nitrozoureák, mitomicin-C és liposzómás doxorubicin); legalább 4 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik rövidebb) a biológiai/célzott terápiákkal végzett kezelés óta; legalább 2 hét az utolsó hormonterápia óta
• A nőbetegeknek vagy a következőknek kell lenniük: posztmenopauzás nők, a) életkor >= 60 év; b) korábbi kétoldali petefészek-eltávolítás; c) 60 év alatti életkor, legalább 12 hónapos spontán amenorrhoeával vagy posztmenopauzális follikulus-stimuláló hormon (FSH) és ösztradiol szinttel, vagy premenopauzás nők, akik gonadotropin-releasing hormon agonistát kapnak
• Előfordulhat, hogy a beteg tetszőleges számú kemoterápiás kezelésben részesült adjuváns/neoadjuváns és/vagy metasztatikus környezetben (beleértve az egyiket sem)
• Előfordulhat, hogy a beteg tetszőleges számú korábbi kezelést kapott anti-HER2 stratégiákkal adjuváns/neoadjuváns és/vagy metasztatikus környezetben (beleértve az egyiket sem)
• Előfordulhat, hogy a beteg tetszőleges számú hormonterápiában részesült adjuváns/neoadjuváns és/vagy metasztatikus kezelésben (beleértve az egyiket sem)
• Az expanziós csoportba tartozó emlőrákos betegeknek hormonérzékenyeknek vagy refrakter betegségben kell lenniük

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik jelenleg rákellenes kezelésben részesülnek, vagy akik az everolimusz kezdetét követő 4 héten belül rákellenes kezelésben részesültek (beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitestalapú terápiát stb.)
• Az everolimusszal vagy más rapamicin analógokkal szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység (pl. szirolimusz, temszirolimusz)
• A gastrointestinalis (GI) funkció ismert károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális everolimusz felszívódását
• Nem kontrollált diabetes mellitus a megfelelő kezelés ellenére glikált hemoglobin (HbA1c) > 8% szerint; olyan betegek is bevonhatók, akiknek az anamnézisében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat teljes ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.

• Olyan betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, mint például:

  • Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus 6 hónappal az everolimusz-kezelés megkezdése előtt, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
  • A New York Heart Association III. vagy IV. osztályának tüneti pangásos szívelégtelensége
  • Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, májbetegség, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető hepatitis B vírus [HBV]-dezoxiribonukleinsav [DNS] és/vagy pozitív hepatitis B felületi antigén [HbsAg], számszerűsíthető hepatitis C vírus [HCV]-ribonukleinsav [RNS])
  • Ismert, súlyosan károsodott tüdőfunkció (a tüdő spirometriája és diffúziós kapacitása a szén-monoxidra [DLCO] a normál érték 50%-a és az oxigén [O2] telítettsége legfeljebb 88%-a nyugalomban szobalevegőn)
  • Aktív, vérző diatézis
• Krónikus kezelés kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel; helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitása ismert anamnézisében
• Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak az everolimusz-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt; a betegnek kerülnie kell a szoros kapcsolatot másokkal, akik élő, legyengített vakcinát kaptak; az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, Calmette-Guérin bacilus (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve: nem melanómás bőrrák, valamint méhnyak-, méh- vagy emlőrák in situ, amelyektől a beteg több mint 3 éve betegségmentes
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot
• Olyan betegek, akik jelenleg részt vesznek valamely vizsgált gyógyszer klinikai vizsgálatában, vagy részt vettek abban az adagolást megelőző 1 hónapon belül
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők

• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP), azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során és 8 héttel azt követően; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek magukban foglalják a következők bármelyikének kombinációját:

  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása ill
  • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
  • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp
  • Teljes absztinencia ill
  • Férfi/nőstény sterilizálás
• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoea volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkorának megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben), vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a randomizálás előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Férfi betegek, akiknek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók vagy túlérzékenység a trastuzumabhoz és/vagy a letrozolhoz hasonló vegyületekkel szemben
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
• Olyan betegek, akiknél a korrigált QT (QTc) intervallum > 0,47 másodperc
• 360 mg/m2-nél nagyobb doxorubicin, 120 mg/m2-nél több mitoxantron vagy 90 mg/m2-nél több idarubicin, vagy emelkedett kiindulási szív troponin I-nek való kitettség
• A kezelés ideje alatt kerülni kell az erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) inhibitorokat és induktorokat tartalmazó gyógyszereket.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek; mindazonáltal a központi idegrendszeri áttétek (kivéve a leptomeningealis betegséget) szenvedő betegek, akik befejezték a terápiát, és 3 hétig klinikailag stabilak, a következőképpen definiálva: (1) nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó központi idegrendszeri áttétekre, és (2) szteroidok és/vagy görcsoldók nem szedhetők. választható
• A betegről ismert, hogy hepatitis B vagy hepatitis C-pozitív (ezek a vizsgálatok nem szükségesek)
• Aktív máj- vagy epebetegségben szenvedő betegek (kivéve Gilbert-szindrómában, tünetmentes epekőben, májmetasztázisban vagy stabil krónikus májbetegségben szenvedő betegeket)