Эверолимус, летрозол и трастузумаб у HR- и HER2/Neu-положительных пациентов

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга
• Статус производительности = < 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 75 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) > 8 г/дл
• Общий билирубин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл или = < 7,75 ммоль/л и триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; Примечание: в случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Гистологически подтвержденные распространенные солидные опухоли с HR-положительностью, определенной как > 1% при иммуногистохимии (положительные по рецептору эстрогена с положительной реакцией на рецептор прогестерона или без нее) и положительной по HER2/neu (3+ по IHC и/или 2+ по IHC и амплифицированной FISH). , или мутацией v-erb-b2 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц [ERBB2] гомолога 2 при секвенировании следующего поколения)
• Должен иметь измеримое или оцениваемое заболевание
• Не менее 4 недель с момента введения последней дозы химиотерапии, иммунотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии (исключение: пациенты могут получить паллиативную низкодозную лучевую терапию за неделю до лечения при условии, что она не применяется только к целевым поражениям); не менее 6 недель для терапии, которая, как известно, обладает отсроченной токсичностью (нитрозомочевины, митомицин-С и липосомальный доксорубицин); не менее 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) после лечения биологическими/таргетными препаратами; не менее 2 недель после последней гормональной терапии
• Пациенты женского пола должны быть либо: женщинами в постменопаузе, согласно определению: а) возраст >= 60 лет; б) предшествующая двусторонняя овариэктомия; c) возраст < 60 лет со спонтанной аменореей в течение не менее 12 месяцев или постменопаузальный диапазон уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола или женщины в пременопаузе, получающие агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
• У пациента может быть любое количество предшествующих режимов химиотерапии в адъювантной/неоадъювантной и/или метастатической терапии (включая отсутствие)
• У пациента может быть любое количество предшествующих курсов лечения анти-HER2 стратегиями в адъювантной/неоадъювантной и/или метастатической терапии (включая отсутствие)
• У пациента может быть любое количество предыдущих гормональных терапий в адъювантной/неоадъювантной и/или метастатической терапии (включая отсутствие)
• Пациенты с раком молочной железы в расширенной когорте должны быть чувствительными к гормонам или иметь рефрактерное заболевание.

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема эверолимуса (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.)
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус)
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый гликированным гемоглобином (HbA1c) > 8%, несмотря на адекватную терапию; пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда за 6 месяцев до начала приема эверолимуса, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т. поддающийся количественному определению вирус гепатита В [HBV]-дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК] и/или положительный поверхностный антиген гепатита В [HbsAg], поддающийся количественному определению вирус гепатита С [HCV]-рибонуклеиновая кислота [РНК])
  • Известное серьезное нарушение функции легких (спирометрия и диффузионная способность легких для окиси углерода [DLCO] 50% или менее от нормы и насыщение кислородом [O2] 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе)
  • Активный геморрагический диатез
• Хроническое лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами; разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды
• Известный анамнез серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования; пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины; примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Пациенты, у которых в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением: немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, матки или молочной железы, от которых у пациентки не было заболевания в течение >= 3 лет.
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до дозирования
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после него; высокоэффективные методы контрацепции включают комбинацию любых двух из следующих:

  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Полное воздержание или
  • Мужская/женская стерилизация
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию, во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Аллергические реакции или гиперчувствительность к соединениям, подобным трастузумабу и/или летрозолу в анамнезе.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
• Пациенты с корригированным интервалом QT (QTc) > 0,47 секунды
• Предшествующее воздействие более 360 мг/м^2 доксорубицина, более 120 мг/м^2 митоксантрона или более 90 мг/м^2 идарубицина или повышенного исходного сердечного тропонина I
• Во время курса лечения следует избегать препаратов с мощными ингибиторами и индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4).
• Пациенты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом; тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС (за исключением лептоменингеальной болезни), завершившие терапию и клинически стабильные в течение 3 недель, что определяется как: (1) отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС и (2) отказ от стероидов и/или противосудорожных препаратов. имеющий право
• Известно, что пациент инфицирован гепатитом В или гепатитом С (эти тесты не требуются)
• Пациенты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени)