Everolimus, Letrozol og Trastuzumab hos HR- og HER2/Neu-positive pasienter

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer
• Ytelsesstatus =< 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Blodplater >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 8 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (=< 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 2
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L og fastende triglyserider =< 2,5 x ULN; Merk: i tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
• Histologisk bekreftede avanserte solide svulster med HR-positivitet definert som > 1 % på immunhistokjemi (østrogenreseptorpositiv med eller uten positivitet for progesteronreseptoren) og HER2/neu positivitet (3+ på IHC og/eller 2+ på IHC og FISH amplifisert , eller ved v-erb-b2 aviær erytroblastisk leukemi viral onkogen homolog 2 [ERBB2] mutasjon ved neste generasjons sekvensering)
• Må ha målbar eller evaluerbar sykdom
• Minst 4 uker siden siste dose med kjemoterapi, immunterapi, kirurgi eller strålebehandling (unntak: pasienter kan ha mottatt palliativ lavdosestrålebehandling en uke før behandling forutsatt at den ikke er gitt til de eneste målrettede lesjonene); minst 6 uker for behandling som er kjent for å ha forsinket toksisitet (nitrosourea, mitomycin-C og liposomal doksorubicin); minst 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) siden behandling med biologiske/målrettede terapier; minst 2 uker siden siste hormonbehandling
• Kvinnelige pasienter må enten være: postmenopausale kvinner som definert av a) alder >= 60 år; b) tidligere bilateral ooforektomi; c) alder < 60 med minst 12 måneder med spontan amenoré eller follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer etter overgangsalderen eller premenopausale kvinner som får en gonadotropinfrigjørende hormonagonist
• Pasienten kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer i adjuvant/neoadjuvant og/eller metastatisk setting (inkludert ingen)
• Pasienten kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere behandlinger med anti-HER2-strategier i adjuvant/neoadjuvant og/eller metastatisk setting (inkludert ingen)
• Pasienten kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere hormonbehandlinger i adjuvant/neoadjuvant og/eller metastatisk setting (inkludert ingen)
• Brystkreftpasienter i ekspansjonskohorten må være hormonsensitive eller ha refraktær sykdom

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger innen 4 uker etter oppstart av everolimus (inkludert kjemoterapi, strålebehandling, antistoffbasert terapi, etc.)
• Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral everolimus betydelig
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av glykert hemoglobin (HbA1c) > 8 % til tross for adekvat behandling; pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:

  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt 6 måneder før start av everolimus, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV
  • Aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert alvorlig infeksjon, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart hepatitt B-virus [HBV]-deoksyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt hepatitt B-overflateantigen [HbsAg], kvantifiserbart hepatitt C-virus [HCV]-ribonukleinsyre [RNA])
  • Kjent alvorlig nedsatt lungefunksjon (spirometri og diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid [DLCO] 50 % eller mindre av normal og oksygen [O2]-metning 88 % eller mindre i hvile på romluft)
  • Aktiv, blødende diatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
• Pasienter som har mottatt levende svekkede vaksiner innen 1 uke etter start av everolimus og under studien; pasienten bør også unngå nærkontakt med andre som har mottatt levende svekkede vaksiner; eksempler på levende svekkede vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner
• Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet, med unntak av: ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, livmoren eller brystet som pasienten har vært sykdomsfri fra i >= 3 år
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien
• Pasienter som for øyeblikket er en del av eller har deltatt i en klinisk undersøkelse med et undersøkelsesmiddel innen 1 måned før dosering
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 8 uker etter; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av to av følgende:

  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
  • Total avholdenhet eller
  • Mann/kvinnelig sterilisering
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor forbindelser som ligner på trastuzumab og/eller letrozol
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
• Pasienter med korrigert QT (QTc) intervall > 0,47 sekunder
• Tidligere eksponering for mer enn 360 mg/m^2 doksorubicin, mer enn 120 mg/m^2 mitoksantron, eller mer enn 90 mg/m^2 idarubicin, eller forhøyet baseline hjertetroponin I
• Legemidler med potent cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hemmere og induktorer bør unngås i løpet av behandlingen
• Pasienter med aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt; Imidlertid kan pasienter med CNS-metastaser (unntatt leptomeningeal sykdom) som har fullført en behandling og er klinisk stabile i 3 uker som definert som: (1) ingen tegn på ny eller utvidende CNS-metastaser og (2) av steroider og/eller antikonvulsiva være kvalifisert
• Pasienten er kjent for å være hepatitt B eller hepatitt C-positiv (disse testene er ikke nødvendig)
• Pasienter med nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallestein, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom)