Everolimus, letrozolo e trastuzumab in pazienti HR e HER2/Neu positivi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
• Stato delle prestazioni =< 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Piastrine >= 75 x 10^9/L
• Emoglobina (Hb) > 8 g/dL
• Bilirubina sierica totale =< 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (= < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL o =< 7,75 mmol/L e trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; Nota: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un'appropriata terapia ipolipemizzante
• Tumori solidi avanzati istologicamente confermati con positività HR definita come > 1% su immunoistochimica (positivi al recettore degli estrogeni con o senza positività per il recettore del progesterone) e positività HER2/neu (3+ su IHC e/o 2+ su IHC e FISH amplificato , o dalla mutazione dell'omologo 2 dell'oncogene virale [ERBB2] della leucemia eritroblastica aviaria v-erb-b2 sul sequenziamento di nuova generazione)
• Deve avere una malattia misurabile o valutabile
• Almeno 4 settimane dall'ultima dose di chemioterapia, immunoterapia, chirurgia o radioterapia (eccezione: i pazienti possono aver ricevuto radioterapia palliativa a basso dosaggio una settimana prima del trattamento, a condizione che non sia somministrata alle sole lesioni mirate); almeno 6 settimane per la terapia nota per avere tossicità ritardata (nitrosurea, mitomicina-C e doxorubicina liposomiale); almeno 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) dal trattamento con terapie biologiche/mirate; almeno 2 settimane dall'ultima terapia ormonale
• Le pazienti di sesso femminile devono essere: donne in post-menopausa come definite da a) età >= 60 anni; b) precedente ovariectomia bilaterale; c) età < 60 anni con almeno 12 mesi di amenorrea spontanea o livelli di ormone follicolo stimolante (FSH) e di estradiolo nell'intervallo post-menopausale o donne in premenopausa che ricevono un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine
• Il paziente può aver avuto un numero qualsiasi di regimi chemioterapici precedenti in ambito adiuvante/neoadiuvante e/o metastatico (incluso nessuno)
• Il paziente può aver avuto un numero qualsiasi di trattamenti precedenti con strategie anti-HER2 in ambito adiuvante/neoadiuvante e/o metastatico (incluso nessuno)
• Il paziente può aver avuto un numero qualsiasi di precedenti terapie ormonali in ambito adiuvante/neoadiuvante e/o metastatico (inclusa nessuna)
• I pazienti con carcinoma mammario nella coorte di espansione devono essere sensibili agli ormoni o avere una malattia refrattaria

Criteri di esclusione:

• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio di everolimus (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.)
• Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina glicata (HbA1c) > 8% nonostante una terapia adeguata; i pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o diabete mellito (DM) possono essere inclusi, tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association
  • Infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite cronica (es. virus dell'epatite B quantificabile [HBV]-acido desossiribonucleico [DNA] e/o antigene di superficie dell'epatite B positivo [HbsAg], virus dell'epatite C quantificabile [HCV]-acido ribonucleico [RNA])
  • Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione dei polmoni per monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno [O2] 88% o meno a riposo in aria ambiente)
  • Diatesi attiva, sanguinante
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori; sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio; il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, bacillo di Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da >= 3 anni
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo; metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • Astinenza totale o
  • Sterilizzazione maschio/femmina
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità a composti simili a trastuzumab e/o letrozolo
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
• Pazienti con intervallo QT corretto (QTc) > 0,47 secondi
• Precedente esposizione a più di 360 mg/m^2 di doxorubicina, più di 120 mg/m^2 di mitoxantrone, o più di 90 mg/m^2 di idarubicina, o troponina cardiaca I basale elevata
• I farmaci con potenti inibitori e induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) devono essere evitati durante il corso del trattamento
• Pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC (eccetto malattia leptomeningea) che hanno completato una terapia e sono clinicamente stabili per 3 settimane come definito come: (1) nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o ingrandite e (2) senza steroidi e/o anticonvulsivanti possono essere idoneo
• Il paziente è noto per essere positivo all'epatite B o all'epatite C (questi test non sono richiesti)
• Pazienti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile)