Everolimo, letrozol e trastuzumabe em pacientes HR e HER2/Neu-positivos

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento de triagem
• Status de desempenho = < 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 8 g/dL
• Bilirrubina sérica total = < 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) (=< 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) = < 2
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL ou =< 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; Observação: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só poderá ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Tumores sólidos avançados histologicamente confirmados com positividade HR definida como > 1% na imuno-histoquímica (receptor de estrogênio positivo com ou sem positividade para o receptor de progesterona) e positividade HER2/neu (3+ em IHC e/ou 2+ em IHC e FISH amplificado , ou por mutação do oncogene viral homólogo 2 [ERBB2] da leucemia eritroblástica aviária v-erb-b2 no sequenciamento de próxima geração)
• Deve ter doença mensurável ou avaliável
• Pelo menos 4 semanas desde a última dose de quimioterapia, imunoterapia, cirurgia ou radioterapia (exceção: os pacientes podem ter recebido radioterapia paliativa em baixa dose uma semana antes do tratamento, desde que não seja administrada nas únicas lesões-alvo); pelo menos 6 semanas para terapia conhecida por ter toxicidade retardada (nitrosoureias, mitomicina-C e doxorrubicina lipossomal); pelo menos 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for menor) desde o tratamento com terapias biológicas/direcionadas; pelo menos 2 semanas desde a última terapia hormonal
• Pacientes do sexo feminino devem ser: mulheres pós-menopáusicas conforme definido por a) idade >= 60 anos de idade; b) ooforectomia bilateral prévia; c) idade < 60 anos com pelo menos 12 meses de amenorréia espontânea ou níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa ou mulheres na pré-menopausa recebendo um agonista do hormônio liberador de gonadotropina
• O paciente pode ter tido qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores no cenário adjuvante/neoadjuvante e/ou metastático (incluindo nenhum)
• O paciente pode ter feito qualquer número de tratamentos anteriores com estratégias anti-HER2 no cenário adjuvante/neoadjuvante e/ou metastático (incluindo nenhum)
• O paciente pode ter feito qualquer número de terapias hormonais anteriores no cenário adjuvante/neoadjuvante e/ou metastático (incluindo nenhum)
• Pacientes com câncer de mama na coorte de expansão devem ser sensíveis a hormônios ou ter doença refratária

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do everolimus (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.)
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral
• Diabetes mellitus não controlado definido por hemoglobina glicada (HbA1c) > 8% apesar da terapia adequada; pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos; no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

  • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio 6 meses antes do início do everolimo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association
  • Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, vírus da hepatite B quantificável [HBV]-ácido desoxirribonucléico [DNA] e/ou antígeno de superfície positivo da hepatite B [HbsAg], vírus da hepatite C quantificável [HCV]-ácido ribonucléico [RNA])
  • Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio [O2] 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
  • Diátese ativa e hemorrágica
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores; corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo; o paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas; exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, bacilo Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a
• Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama, dos quais o paciente está livre de doença há >= 3 anos
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  • Uso de métodos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados de contracepção ou
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
  • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • abstinência total ou
  • Esterilização masculina/feminina
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade a compostos semelhantes a trastuzumabe e/ou letrozol
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%
• Pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) > 0,47 segundos
• Exposição prévia a mais de 360 ​​mg/m^2 de doxorrubicina, mais de 120 mg/m^2 de mitoxantrona ou mais de 90 mg/m^2 de idarrubicina ou troponina I cardíaca basal elevada
• Medicamentos com potentes inibidores e indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e indutores devem ser evitados durante o tratamento
• Pacientes com metástase ativa do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; no entanto, pacientes com metástases no SNC (exceto doença leptomeníngea) que completaram a terapia e estão clinicamente estáveis ​​por 3 semanas, conforme definido como: (1) nenhuma evidência de metástases no SNC novas ou crescentes e (2) sem esteróides e/ou anticonvulsivantes podem ser elegível
• Sabe-se que o paciente é positivo para hepatite B ou hepatite C (estes testes não são necessários)
• Pacientes com doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável)