Everolimus, letrozol y trastuzumab en pacientes HR y HER2/Neu positivos

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de detección.
• Estado de rendimiento =< 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1 x 10^9/L
• Plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 8 g/dL
• Bilirrubina sérica total =< 2,0 mg/dL
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (= < 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 2
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL o =< 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; Nota: en caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente con positividad para HR definida como > 1 % en inmunohistoquímica (receptor de estrógeno positivo con o sin positividad para el receptor de progesterona) y positividad para HER2/neu (3+ en IHC y/o 2+ en IHC y FISH amplificado , o por mutación del homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia eritroblástica aviar v-erb-b2 [ERBB2] en la secuenciación de próxima generación)
• Debe tener una enfermedad medible o evaluable
• Al menos 4 semanas desde la última dosis de quimioterapia, inmunoterapia, cirugía o radioterapia (excepción: los pacientes pueden haber recibido radioterapia de dosis baja paliativa una semana antes del tratamiento, siempre que no se administre a las únicas lesiones específicas); al menos 6 semanas para terapia que se sabe que tiene toxicidad retardada (nitrosoureas, mitomicina-C y doxorrubicina liposomal); al menos 4 semanas (o 5 semividas, lo que sea más corto) desde el tratamiento con terapias biológicas/dirigidas; al menos 2 semanas desde la última terapia hormonal
• Las pacientes femeninas deben ser: mujeres posmenopáusicas definidas por a) edad >= 60 años de edad; b) ovariectomía bilateral previa; c) edad < 60 años con al menos 12 meses de amenorrea espontánea o niveles posmenopáusicos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol o mujeres premenopáusicas que reciben un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina
• El paciente puede haber tenido cualquier número de regímenes de quimioterapia previos en el entorno adyuvante/neoadyuvante y/o metastásico (incluido ninguno)
• El paciente puede haber recibido cualquier cantidad de tratamientos previos con estrategias anti-HER2 en el entorno adyuvante/neoadyuvante y/o metastásico (incluido ninguno)
• El paciente puede haber recibido cualquier cantidad de terapias hormonales previas en el entorno adyuvante/neoadyuvante y/o metastásico (incluida ninguna)
• Las pacientes con cáncer de mama en la cohorte de expansión deben ser sensibles a las hormonas o tener enfermedad refractaria

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de everolimus (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.)
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8% a pesar de la terapia adecuada; Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.

• Pacientes que tienen alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio 6 meses antes del inicio de everolimus, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable [VHB]-ácido desoxirribonucleico [ADN] y/o antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HbsAg], virus de la hepatitis C cuantificable [VHC]-ácido ribonucleico [ARN])
  • Función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono [DLCO] 50 % o menos de lo normal y saturación de oxígeno [O2] 88 % o menos en reposo con aire ambiente)
  • Diátesis hemorrágica activa
• Tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio; el paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas; ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, útero o mama del cual el paciente no ha tenido la enfermedad durante >= 3 años.
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Pacientes que actualmente son parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 8 semanas después; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes:

  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
  • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • Abstinencia total o
  • Esterilización masculina/femenina
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiado para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sea(n) WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad a compuestos similares a trastuzumab y/o letrozol
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
• Pacientes con intervalo QT corregido (QTc) > 0,47 segundos
• Exposición previa a más de 360 ​​mg/m^2 de doxorrubicina, más de 120 mg/m^2 de mitoxantrona o más de 90 mg/m^2 de idarrubicina, o troponina I cardíaca inicial elevada
• Los fármacos con potentes inhibidores e inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) deben evitarse durante el curso del tratamiento.
• Pacientes con metástasis activa del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; sin embargo, los pacientes con metástasis en el SNC (excepto enfermedad leptomeníngea) que hayan completado un tratamiento y estén clínicamente estables durante 3 semanas, según se define como: (1) sin evidencia de metástasis en el SNC nuevas o en aumento y (2) sin esteroides y/o anticonvulsivos pueden ser elegible
• Se sabe que el paciente es positivo para hepatitis B o hepatitis C (estas pruebas no son necesarias)
• Pacientes con enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable)