Évérolimus, létrozole et trastuzumab chez les patientes HR et HER2/Neu positives

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage
• État des performances =< 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Plaquettes >= 75 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 8 g/dL
• Bilirubine sérique totale =< 2,0 mg/dL
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (=< 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Ratio international normalisé (INR) =< 2
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL ou =< 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN ; Remarque : en cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après la mise en place d'un traitement hypolipémiant approprié
• Tumeurs solides avancées histologiquement confirmées avec HR-positivité définie comme > 1 % en immunohistochimie (récepteur des œstrogènes positif avec ou sans positivité pour le récepteur de la progestérone) et HER2/neu positif (3+ sur IHC et/ou 2+ sur IHC et FISH amplifié , ou par mutation v-erb-b2 de l'oncogène viral de la leucémie érythroblastique aviaire homologue 2 [ERBB2] lors du séquençage de nouvelle génération)
• Doit avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Au moins 4 semaines depuis la dernière dose de chimiothérapie, d'immunothérapie, de chirurgie ou de radiothérapie (exception : les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie palliative à faible dose une semaine avant le traitement à condition qu'elle ne soit pas administrée aux seules lésions ciblées) ; au moins 6 semaines pour un traitement dont on sait qu'il présente une toxicité retardée (nitrosourées, mitomycine-C et doxorubicine liposomale) ; au moins 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) depuis le traitement avec des thérapies biologiques/ciblées ; au moins 2 semaines depuis la dernière hormonothérapie
• Les patientes doivent être soit : des femmes post-ménopausées telles que définies par a) l'âge >= 60 ans ; b) ovariectomie bilatérale préalable ; c) âge < 60 ans avec au moins 12 mois d'aménorrhée spontanée ou taux post-ménopausique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol ou femmes préménopausées recevant un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines
• Le patient peut avoir eu n'importe quel nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs dans le cadre adjuvant/néoadjuvant et/ou métastatique (y compris aucun)
• Le patient peut avoir eu un certain nombre de traitements antérieurs avec des stratégies anti-HER2 dans le cadre adjuvant/néoadjuvant et/ou métastatique (y compris aucun)
• Le patient peut avoir eu un certain nombre de traitements hormonaux antérieurs dans le cadre adjuvant/néoadjuvant et/ou métastatique (y compris aucun)
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein dans la cohorte d'expansion doivent être hormonosensibles ou avoir une maladie réfractaire

Critère d'exclusion:

• Les patients recevant actuellement des traitements anticancéreux ou ayant reçu des traitements anticancéreux dans les 4 semaines suivant le début de l'évérolimus (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.)
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus)
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus par voie orale
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une hémoglobine glyquée (HbA1c) > 8 % malgré un traitement adéquat ; les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

  • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde 6 mois avant le début de l'évérolimus, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie hépatique telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. virus de l'hépatite B quantifiable [VHB]-acide désoxyribonucléique [ADN] et/ou antigène de surface de l'hépatite B positif [HbsAg], virus de l'hépatite C quantifiable [VHC]-acide ribonucléique [ARN])
  • Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone [DLCO] 50 % ou moins de la normale et saturation en oxygène [O2] 88 % ou moins au repos à l'air ambiant)
  • Diathèse active et hémorragique
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs ; les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'évérolimus et pendant l'étude ; le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués ; des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins contre la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de : cancer de la peau autre que le mélanome et carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus ou du sein dont le patient n'a pas eu de maladie depuis >= 3 ans
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et 8 semaines après ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de deux des éléments suivants :

  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
  • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
  • Abstinence totale ou
  • Stérilisation homme/femme
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
• Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité à des composés similaires au trastuzumab et/ou au létrozole
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
• Patients avec intervalle QT corrigé (QTc) > 0,47 seconde
• Exposition antérieure à plus de 360 mg/m^2 de doxorubicine, à plus de 120 mg/m^2 de mitoxantrone ou à plus de 90 mg/m^2 d'idarubicine ou à une troponine I cardiaque de base élevée
• Les médicaments contenant de puissants inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) doivent être évités au cours du traitement.
• Patients présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; cependant, les patients présentant des métastases du SNC (à l'exception de la maladie leptoméningée) qui ont terminé un traitement et sont cliniquement stables pendant 3 semaines, tel que défini comme : (1) aucun signe de métastase du SNC nouvelle ou en expansion et (2) sans stéroïdes et/ou anticonvulsivants peuvent être admissible
• Le patient est connu pour être positif à l'hépatite B ou à l'hépatite C (ces tests ne sont pas requis)
• Patients atteints d'une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable)