Everolimus, Letrozol og Trastuzumab hos HR- og HER2/Neu-positive patienter

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer
• Ydeevnestatus =< 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Blodplader >= 75 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) > 8 g/dL
• Total serumbilirubin =< 2,0 mg/dL
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 5 x ULN hos patienter med levermetastaser)
• International normaliseret ratio (INR) =< 2
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL eller =< 7,75 mmol/L og fastende triglycerider =< 2,5 x ULN; Bemærk: hvis en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Histologisk bekræftede fremskredne solide tumorer med HR-positivitet defineret som > 1 % på immunhistokemi (østrogenreceptorpositiv med eller uden positivitet for progesteronreceptoren) og HER2/neu positivitet (3+ på IHC og/eller 2+ på IHC og FISH amplificeret , eller ved v-erb-b2 aviær erythroblastisk leukæmi viral onkogen homolog 2 [ERBB2] mutation på næste generations sekventering)
• Skal have målbar eller evaluerbar sygdom
• Mindst 4 uger siden sidste dosis kemoterapi, immunterapi, kirurgi eller strålebehandling (undtagelse: patienter kan have modtaget palliativ lavdosis strålebehandling en uge før behandlingen, forudsat at den ikke er givet til de eneste målrettede læsioner); mindst 6 uger til behandling, som vides at have forsinket toksicitet (nitrosourea, mitomycin-C og liposomal doxorubicin); mindst 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) siden behandling med biologiske/målrettede terapier; mindst 2 uger siden sidste hormonbehandling
• Kvindelige patienter skal enten være: postmenopausale kvinder som defineret ved a) alder >= 60 år; b) forudgående bilateral oophorektomi; c) alder < 60 år med mindst 12 måneders spontan amenoré eller follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i postmenopausal rækkevidde eller præmenopausale kvinder, der får en gonadotropin-frigivende hormonagonist
• Patienten kan have haft et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer i adjuverende/neoadjuverende og/eller metastaserende omgivelser (inklusive ingen)
• Patienten kan have haft et hvilket som helst antal tidligere behandlinger med anti-HER2-strategier i adjuverende/neoadjuverende og/eller metastatiske omgivelser (inklusive ingen)
• Patienten kan have haft et hvilket som helst antal tidligere hormonbehandlinger i adjuverende/neoadjuverende og/eller metastatiske omgivelser (inklusive ingen)
• Brystkræftpatienter i ekspansionskohorten skal være hormonfølsomme eller have refraktær sygdom

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger efter starten af ​​everolimus (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.)
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved glykeret hæmoglobin (HbA1c) > 8 % trods tilstrækkelig behandling; patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt 6 måneder før start af everolimus, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller IV
  • Aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart hepatitis B-virus [HBV]-deoxyribonukleinsyre [DNA] og/eller positivt hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg], kvantificerbart hepatitis C-virus [HCV]-ribonukleinsyre [RNA])
  • Kendt alvorligt nedsat lungefunktion (lungernes spirometri og diffusionskapacitet for kulilte [DLCO] 50 % eller mindre af normal og oxygen [O2] mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft)
  • Aktiv, blødende diatese
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen; patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner; eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner
• Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af: non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i >= 3 år
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 8 uger efter; højeffektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
  • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Total afholdenhed el
  • Sterilisering af mand/kvinde
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering; i tilfælde af oophorektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed over for forbindelser, der ligner trastuzumab og/eller letrozol
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patienter med korrigeret QT (QTc) interval > 0,47 sekunder
• Tidligere eksponering for mere end 360 mg/m^2 doxorubicin, mere end 120 mg/m^2 mitoxantron eller mere end 90 mg/m^2 idarubicin eller forhøjet baseline hjertetroponin I
• Lægemidler med potent cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hæmmere og inducere bør undgås under behandlingsforløbet
• Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis; dog kan patienter med CNS-metastaser (undtagen leptomeningeal sygdom), som har afsluttet en behandling og er klinisk stabile i 3 uger som defineret som: (1) ingen tegn på ny eller forstørrende CNS-metastaser og (2) off steroider og/eller antikonvulsiva være berettiget
• Patienten er kendt for at være hepatitis B eller hepatitis C-positiv (disse tests er ikke påkrævet)
• Patienter med aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom)