Everolimus, Letrozol und Trastuzumab bei HR- und HER2/Neu-positiven Patienten

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde
• Leistungsstatus =< 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 75 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) > 8 g/dl
• Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (= < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• International normalisierte Ratio (INR) =< 2
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL oder = < 7,75 mmol/L und Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN; Hinweis: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Histologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumore mit HR-Positivität, definiert als > 1 % in der Immunhistochemie (Östrogenrezeptor-positiv mit oder ohne Positivität für den Progesteronrezeptor) und HER2/neu-Positivität (3+ auf IHC und/oder 2+ auf IHC und FISH amplifiziert , oder durch v-erb-b2-Vogel-Erythroblastische-Leukämie-Viren-Onkogen-Homolog-2 [ERBB2]-Mutation bei Sequenzierung der nächsten Generation)
• Muss eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• Mindestens 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie, Operation oder Strahlentherapie (Ausnahme: Patienten können eine Woche vor der Behandlung eine palliative Niedrigdosis-Strahlentherapie erhalten haben, vorausgesetzt, sie wird nicht auf die einzigen Zielläsionen angewendet); mindestens 6 Wochen für eine Therapie mit bekannter verzögerter Toxizität (Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und liposomales Doxorubicin); mindestens 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) seit der Behandlung mit biologischen/zielgerichteten Therapien; mindestens 2 Wochen seit der letzten Hormontherapie
• Patientinnen müssen entweder: Frauen nach der Menopause sein, wie definiert durch a) Alter >= 60 Jahre; b) vorherige bilaterale Ovarektomie; c) Alter < 60 mit mindestens 12 Monaten spontaner Amenorrhoe oder postmenopausalen Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)- und Östradiolspiegeln oder prämenopausale Frauen, die einen Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten erhalten
• Der Patient hatte möglicherweise eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata im adjuvanten/neoadjuvanten und/oder metastasierten Setting (einschließlich keiner)
• Der Patient hatte möglicherweise eine beliebige Anzahl vorheriger Behandlungen mit Anti-HER2-Strategien im adjuvanten/neoadjuvanten und/oder metastasierten Setting (einschließlich keiner)
• Der Patient hatte möglicherweise eine beliebige Anzahl vorheriger Hormontherapien im adjuvanten/neoadjuvanten und/oder metastasierten Setting (einschließlich keiner)
• Brustkrebspatientinnen in der Expansionskohorte müssen hormonsensitiv sein oder eine refraktäre Erkrankung haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Everolimus eine Krebstherapie erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.)
• Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus)
• Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch glykiertes Hämoglobin (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie; Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Everolimus, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA] und/oder positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg], quantifizierbares Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA])
  • Bekannte stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid [DLCO] 50 % oder weniger des Normalwerts und Sauerstoff [O2]-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft)
  • Aktive, blutende Diathese
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Bekannte Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von denen der Patient seit >= 3 Jahren krankheitsfrei ist
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören die Kombination von zwei der folgenden:

  • Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Totale Abstinenz bzw
  • Männliche/weibliche Sterilisation
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegenüber Verbindungen, die Trastuzumab und/oder Letrozol ähneln
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Patienten mit korrigiertem QT (QTc)-Intervall > 0,47 Sekunden
• Vorherige Exposition gegenüber mehr als 360 mg/m^2 Doxorubicin, mehr als 120 mg/m^2 Mitoxantron oder mehr als 90 mg/m^2 Idarubicin oder erhöhtem kardialem Troponin I zu Studienbeginn
• Medikamente mit starken Cytochrom P450, Familie 3, Subfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Inhibitoren und -Induktoren sollten während der Behandlung vermieden werden
• Patienten mit Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis; jedoch Patienten mit ZNS-Metastasen (außer leptomeningeale Erkrankung), die eine Therapie abgeschlossen haben und für 3 Wochen klinisch stabil sind, wie definiert als: (1) kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde ZNS-Metastasen und (2) ohne Steroide und/oder Antikonvulsiva geeignet
• Patient ist bekanntermaßen Hepatitis B oder Hepatitis C positiv (diese Tests sind nicht erforderlich)
• Patienten mit aktuell aktiver Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung)