Everolimus, letrozol a trastuzumab u HR- a HER2/Neu-pozitivních pacientů

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem
• Stav výkonu =< 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) > 8 g/dl
• Celkový sérový bilirubin =< 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl nebo =< 7,75 mmol/l a triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; Poznámka: v případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Histologicky potvrzené pokročilé solidní tumory s pozitivitou HR definovanou jako > 1 % na imunohistochemii (pozitivní estrogenový receptor s pozitivitou progesteronového receptoru nebo bez něj) a pozitivitou HER2/neu (3+ na IHC a/nebo 2+ na IHC a FISH amplifikováno nebo mutací v-erb-b2 virového onkogenu homologu 2 [ERBB2] ptačí erytroblastické leukémie při sekvenování nové generace)
• Musí mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc
• Nejméně 4 týdny od poslední dávky chemoterapie, imunoterapie, chirurgického zákroku nebo radiační terapie (výjimka: pacienti mohli podstoupit paliativní nízkodávkovou radiační terapii jeden týden před léčbou za předpokladu, že nebyla aplikována na jediné cílené léze); alespoň 6 týdnů pro terapii, o které je známo, že má zpožděnou toxicitu (nitrosomočoviny, mitomycin-C a lipozomální doxorubicin); alespoň 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od léčby biologickými/cílenými terapiemi; alespoň 2 týdny od poslední hormonální terapie
• Pacientkami musí být buď: ženy po menopauze, jak je definováno a) věkem >= 60 let; b) předchozí bilaterální ooforektomie; c) věk < 60 let s alespoň 12měsíční spontánní amenoreou nebo hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu po menopauze nebo premenopauzální ženy užívající agonistu hormonu uvolňujícího gonadotropiny
• Pacient mohl mít v adjuvantní/neoadjuvantní léčbě a/nebo metastatické léčbě libovolný počet předchozích chemoterapeutických režimů (včetně žádné)
• Pacient mohl podstoupit libovolný počet předchozích léčeb anti-HER2 strategiemi v adjuvantní/neoadjuvantní a/nebo metastatické léčbě (včetně žádné)
• Pacientka mohla podstoupit libovolný počet předchozích hormonálních terapií v adjuvantní/neoadjuvantní a/nebo metastatické léčbě (včetně žádné)
• Pacientky s rakovinou prsu v expanzní kohortě musí být citlivé na hormony nebo mít refrakterní onemocnění

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby everolimem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.)
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný glykovaným hemoglobinem (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě; mohou být zařazeni pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu 6 měsíců před zahájením everolimu, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association
  • Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B [HBV]-deoxyribonukleová kyselina [DNA] a/nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg], kvantifikovatelný virus hepatitidy C [HCV]-ribonukleová kyselina [RNA])
  • Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý [DLCO] 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace kyslíkem [O2] 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti)
  • Aktivní, krvácející diatéza
• Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání everolimu a během studie; pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny; příklady živých oslabených vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, bacilu Calmette-Guérin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou: nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku, dělohy nebo prsu, u kterých je pacientka bez onemocnění po dobu >= 3 let
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 1 měsíce před podáním dávky
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce; vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují kombinaci jakýchkoli dvou z následujících:

  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce popř
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Totální abstinence popř
  • Mužská/ženská sterilizace
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo měli chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Alergické reakce nebo přecitlivělost na sloučeniny podobné trastuzumabu a/nebo letrozolu v anamnéze
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
• Pacienti s korigovaným intervalem QT (QTc) > 0,47 sekund
• Předchozí expozice více než 360 mg/m^2 doxorubicinu, více než 120 mg/m^2 mitoxantronu nebo více než 90 mg/m^2 idarubicinu nebo zvýšené výchozí hodnotě srdečního troponinu I
• Během léčby je třeba se vyhnout lékům se silnými inhibitory a induktory cytochromu P450, rodina 3, podskupina A, polypeptid 4 (CYP3A4).
• Pacienti s aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou; nicméně pacienti s metastázami do CNS (kromě leptomeningeálního onemocnění), kteří dokončili léčbu a jsou klinicky stabilní po dobu 3 týdnů, jak je definováno jako: (1) žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS a (2) vysazení steroidů a/nebo antikonvulziv vhodný
• Je známo, že pacient je pozitivní na hepatitidu B nebo hepatitidu C (tyto testy nejsou vyžadovány)
• Pacienti se současným aktivním onemocněním jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater)