Everolimus, letrozol en trastuzumab bij HR- en HER2/Neu-positieve patiënten

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures
• Prestatiestatus =< 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hb) > 8 g/dL
• Totaal serumbilirubine =< 2,0 mg/dL
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (=< 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL of =< 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN; Opmerking: als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Histologisch bevestigde gevorderde solide tumoren met HR-positiviteit gedefinieerd als > 1% op immunohistochemie (oestrogeenreceptorpositief met of zonder positiviteit voor de progesteronreceptor) en HER2/neu-positiviteit (3+ op IHC en/of 2+ op IHC en FISH geamplificeerd , of door v-erb-b2 aviaire erytroblastische leukemie viraal oncogeen homoloog 2 [ERBB2] mutatie op sequencing van de volgende generatie)
• Moet een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Ten minste 4 weken sinds de laatste dosis chemotherapie, immunotherapie, chirurgie of bestralingstherapie (uitzondering: patiënten kunnen een week voor de behandeling palliatieve lage dosis bestralingstherapie hebben gekregen, op voorwaarde dat deze niet wordt gegeven aan de enige beoogde laesies); ten minste 6 weken voor therapie waarvan bekend is dat deze een vertraagde toxiciteit heeft (nitrosoureas, mitomycine-C en liposomaal doxorubicine); ten minste 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) sinds de behandeling met biologische/gerichte therapieën; minstens 2 weken sinds de laatste hormonale therapie
• Vrouwelijke patiënten moeten ofwel: postmenopauzale vrouwen zijn zoals gedefinieerd door a) leeftijd >= 60 jaar; b) eerdere bilaterale ovariëctomie; c) leeftijd < 60 jaar met ten minste 12 maanden spontane amenorroe of postmenopauzale range follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels of premenopauzale vrouwen die een gonadotropine-releasing hormoon-agonist krijgen
• Patiënt kan een willekeurig aantal eerdere chemotherapieregimes hebben gehad in de adjuvante/neoadjuvante en/of gemetastaseerde setting (inclusief geen)
• Patiënt kan een willekeurig aantal eerdere behandelingen met anti-HER2-strategieën hebben gehad in de adjuvante/neoadjuvante en/of metastatische setting (inclusief geen)
• Patiënt kan een willekeurig aantal eerdere hormonale therapieën hebben gehad in de adjuvante/neoadjuvante en/of gemetastaseerde setting (inclusief geen)
• Borstkankerpatiënten in het expansiecohort moeten hormoongevoelig zijn of een refractaire ziekte hebben

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van everolimus (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.)
• Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus)
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale everolimus significant kan veranderen
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door geglyceerd hemoglobine (HbA1c) > 8% ondanks adequate therapie; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd en indien nodig worden aangepast

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct 6 maanden voor aanvang van everolimus, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartaandoening
  • Symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus [HBV]-deoxyribonucleïnezuur [DNA] en/of positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg], kwantificeerbaar hepatitis C-virus [HCV]-ribonucleïnezuur [RNA])
  • Bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide [DLCO] 50% of minder van normaal en zuurstofverzadiging [O2] 88% of minder in rust op kamerlucht)
  • Actieve, bloedende diathese
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten die binnen 1 week na de start van everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen; de patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen; voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, bacillus Calmette-Guérin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van: niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, baarmoeder of borst waarvan de patiënt >= 3 jaar ziektevrij is
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek af te ronden
• Patiënten die momenteel deel uitmaken van of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 8 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken; zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende:

  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of
  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Totale onthouding of
  • Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie; in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt zij beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Voorgeschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid voor verbindingen vergelijkbaar met trastuzumab en/of letrozol
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%
• Patiënten met een gecorrigeerd QT (QTc)-interval > 0,47 seconden
• Eerdere blootstelling aan meer dan 360 mg/m^2 doxorubicine, meer dan 120 mg/m^2 mitoxantron, of meer dan 90 mg/m^2 idarubicine, of een verhoogde uitgangswaarde van cardiaal troponine I
• Geneesmiddelen met krachtige cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-remmers en -inductoren moeten tijdens de behandeling worden vermeden
• Patiënten met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; patiënten met CZS-metastase (behalve leptomeningeale ziekte) die een therapie hebben afgerond en klinisch stabiel zijn gedurende 3 weken, zoals gedefinieerd als: (1) geen bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastase en (2) zonder steroïden en/of anticonvulsiva kunnen worden in aanmerking komend
• Patiënt is bekend als hepatitis B- of hepatitis C-positief (deze tests zijn niet vereist)
• Patiënten met huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte)