Everolimus, letrozol i trastuzumab u pacjentów z dodatnim wynikiem HR i HER2/Neu

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi
• Stan wydajności =< 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1 x 10^9/l
• Płytki >= 75 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) > 8 g/dl
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 2
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl lub =< 7,75 mmol/l i triglicerydy na czczo =< 2,5 x ULN; Uwaga: w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Histologicznie potwierdzone zaawansowane guzy lite z dodatnim wynikiem HR zdefiniowanym jako > 1% w badaniu immunohistochemicznym (dodatni receptor estrogenowy z dodatnim wynikiem lub bez pozytywnego wyniku dla receptora progesteronowego) i HER2/neu dodatni (3+ w IHC i/lub 2+ w IHC i FISH z amplifikacją) lub przez mutację v-erb-b2 ptasiej białaczki erytroblastycznej wirusowego homologu onkogenu 2 [ERBB2] w sekwencjonowaniu nowej generacji)
• Musi mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Co najmniej 4 tygodnie od ostatniej dawki chemioterapii, immunoterapii, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii (wyjątek: pacjenci mogli otrzymać paliatywną niskodawkową radioterapię na tydzień przed leczeniem, pod warunkiem, że nie jest ona stosowana tylko do zmian docelowych); co najmniej 6 tygodni w przypadku terapii, o której wiadomo, że ma opóźnioną toksyczność (nitromoczniki, mitomycyna-C i liposomalna doksorubicyna); co najmniej 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od leczenia terapiami biologicznymi/celowanymi; co najmniej 2 tygodnie od ostatniej terapii hormonalnej
• Pacjentkami muszą być: kobiety po menopauzie określone przez a) wiek >= 60 lat; b) wcześniejsza obustronna resekcja jajników; c) wiek < 60 lat z co najmniej 12-miesięcznym spontanicznym brakiem miesiączki lub pomenopauzalnym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu lub kobiety przed menopauzą otrzymujące agonistę hormonu uwalniającego gonadotropiny
• Pacjent mógł mieć wcześniej dowolną liczbę schematów chemioterapii w leczeniu adjuwantowym/neoadiuwantowym i/lub w leczeniu przerzutów (w tym żadnego)
• Pacjent mógł mieć wcześniej dowolną liczbę terapii ze strategiami anty-HER2 w leczeniu adiuwantowym/neoadiuwantowym i/lub w leczeniu przerzutów (w tym żadnego)
• Pacjent mógł mieć wcześniej dowolną liczbę terapii hormonalnych w leczeniu adjuwantowym/neoadiuwantowym i/lub w leczeniu przerzutów (w tym żadnego)
• Pacjenci z rakiem piersi w kohorcie ekspansji muszą być wrażliwi na hormony lub mieć chorobę oporną na leczenie

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci obecnie otrzymujący leczenie przeciwnowotworowe lub poddani leczeniu przeciwnowotworowemu w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem (w tym chemioterapia, radioterapia, terapia oparta na przeciwciałach itp.)
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Znane zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) > 8% pomimo odpowiedniego leczenia; pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać

• Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] – kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] i/lub dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg], oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] – kwas rybonukleinowy [RNA])
  • Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] 50% lub mniej normy i wysycenie tlenem [O2] 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym)
  • Czynna skaza krwotoczna
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem i podczas badania; pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry oraz raka in situ szyjki macicy, macicy lub piersi, od którego pacjentka nie chorowała przez >= 3 lata
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Pacjenci, którzy obecnie biorą udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub uczestniczyli w nim w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 8 tygodni po nim; wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Całkowita abstynencja lub
  • Sterylizacja samców/kobiet
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów, uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę
• Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości na związki podobne do trastuzumabu i (lub) letrozolu
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
• Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT (QTc) > 0,47 sekundy
• Wcześniejsza ekspozycja na ponad 360 mg/m2 doksorubicyny, ponad 120 mg/m2 mitoksantronu lub ponad 90 mg/m2 idarubicyny lub podwyższona początkowa troponina sercowa I
• Podczas leczenia należy unikać leków zawierających silne inhibitory i induktory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4)
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych; jednakże pacjenci z przerzutami do OUN (z wyjątkiem choroby opon mózgowo-rdzeniowych), którzy ukończyli leczenie i są stabilni klinicznie przez 3 tygodnie, jak zdefiniowano jako: (1) brak nowych lub powiększających się przerzutów do OUN i (2) odstawienie steroidów i (lub) leków przeciwdrgawkowych, mogą być leczeni odpowiedni
• Wiadomo, że pacjent ma wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (te testy nie są wymagane)
• Pacjenci z aktualnie czynną chorobą wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawową kamicą żółciową, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby)