Adenoon liittyvän virusvektorin turvallisuustutkimus Leberin perinnöllisen optisen neuropatian geeniterapiassa (LHON)
Avoin annoksen eskalaatiotutkimus adenosiin liittyvästä virusvektorista (scAAV2-P1ND4v2) mitokondriaalisen DNA:n G11778A-mutaation aiheuttaman Leberin perinnöllisen optisen neuropatian (LHON) geeniterapiassa
Hypoteesit:
Ensisijainen testattava hypoteesi on, että injektoiduissa silmissä ei esiinny toksisuutta, joka johtaa näön menetykseen tai valon havaitsemiseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän annoskorotustutkimuksen tarkoituksena on arvioida scAAV2-P1ND4v2 (lyhennettynä AAV-ND4) geenikorvaushoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on varmistettu G11778A-mutaatio mtDNA:ssa, joka on vastuussa Leberin perinnöllisestä optisesta neuropatiasta. Silmä- ja systeeminen toksisuus arvioidaan vektorin antamisen jälkeen sen määrittämiseksi, onko haitallisia muutoksia, jotka voivat liittyä vektorin antamiseen.
Tässä first-in-man (FIM) kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan yhden lasiaisensisäisen injektion turvallisuutta, siedettävyyttä ja mahdollista tehoa potilasryhmissä ottaen huomioon LHON-taudin akuutti, pre-oireinen ja krooninen vaihe ja ilmentymä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- Bascom Palmer Eye Institute, University of Miami
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä 15 tai vanhempi;
- Potilaat, joilla on LHON ja G11778A mitokondrion DNA-mutaatio. Aiempi CLIA-sertifioitu geneettisen laboratorion tulos, joka osoittaa LHON G11778A -mutaation, hyväksytään sisällytettäväksi;
- Kyky suorittaa visuaalisen ja verkkokalvon toiminnan testejä;
- Kyky noudattaa tutkimusmenettelyjä;
- Pystyy ja haluaa antaa tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.
- Hyvä yleiskunto, joka perustuu tutkijan arvioon anamneesista, fyysistä tutkimuksesta ja laboratoriokokeesta perustutkimuksessa.
Poissulkemiskriteerit:
- Ei halua tai pysty antamaan suostumusta,
- Ei voida tai ei todennäköisesti palaa ajoitetuille protokollakäynneille
- Raskaana olevat tai imettävät naiset tai haluttomuus hedelmällisessä iässä olevan henkilön käyttää ehkäisyä ensimmäisen tutkimusvuoden aikana.
- Optisen levyn druse kokeessa tai aikaisemmassa historiassa.
- Silmäsairaudet tai muut näköhäiriöt kuin taittovirhe (esim. amblyopia, glaukooma jne.) injektiota varten valitussa silmässä.
- Aiempi silmäleikkaus injektiota varten valitussa silmässä.
aspartaattitransaminaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT) > 5,0 x normaalin yläraja (ULN); Kokonaisbilirubiini > 3 x ULN; Hemoglobiini < 8 g/dl; neutrofiilien määrä <1,0 x 109/l; tai verihiutaleiden määrä < 50 x 109/l
a) Mikä tahansa laboratorioseulontatesti, joka täyttää yllä mainitut poikkeavuuskriteerit, voidaan toistaa kerran lähtötilanteen 1 ja lähtötason 2 välillä.
- Tyypin I diabetes tai diabeettinen retinopatia
- Aiemmat neurodegeneratiiviset sairaudet (esim. multippeliskleroosi, optinen neuromyeliitti, Parkinsonin tauti)
- Autoimmuunisairauksien historia (esim. systeeminen lupus erythematosus)
- Aiemmat systeemiset sairaudet, joilla on ilmenemismuotoja silmässä, mikä saattaa sekoittaa tutkimustulosten arvioinnin.
- Syöpä viiden vuoden sisällä muu kuin paikallinen tyvi- tai levyepiteelisyöpä, joka ei ole lähellä kiertoradan aluetta. Potilaat, joilla on aiempi syöpähistoria, tarvitsevat syöpäasiantuntijansa asiakirjat siitä, että syöpä oli parantunut vähintään 5 vuotta ennen tutkimukseen tuloa.
- Allergia pupillia laajentaville tippoille tai kapeille kulmille, jotka estävät turvallisen laajentumisen.
- Ei valohavaintoa (NLP) kummassakaan silmässä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pieni annos (1,18 x 10e9 vg)
Osallistujille, joilla oli krooninen kahdenvälinen vakava näönmenetys, annettiin 200 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1,18 x 10e9 vg. Osallistujille, joilla oli akuutti molemminpuolinen vakava näönmenetys, annettiin 200 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1,18 x 10e9 vg. Osallistujille, joilla oli akuutti yksipuolinen vaikea näönmenetys, annettiin 200 µl scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1,18 x 10e9 vg |
injektio Kunkin lasiaisensisäisen injektion kokonaistilavuus on 200 µl
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Keskimääräinen annos (5,81 x 10e9 vg)
Osallistujille, joilla oli krooninen kahdenvälinen vaikea näönmenetys, annettiin 200 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 5,81 x 10e9 vg. Osallistujille, joilla oli akuutti molemminpuolinen vakava näönmenetys, annettiin 200 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 5,81 x 10e9 vg. Osallistujille, joilla oli akuutti yksipuolinen vakava näönmenetys, annettiin 200 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 5,81 x 10e9 vg. |
injektio Kunkin lasiaisensisäisen injektion kokonaistilavuus on 200 µl
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Suuri annos (2,40x10e10 vg)
Osallistujille, joilla oli krooninen kahdenvälinen vaikea näönmenetys, annettiin 100 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 2,40 x 10e10 vg.
|
injektio Kunkin lasiaisensisäisen injektion kokonaistilavuus on 100 µl
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Suurempi annos (1x10e11vg)
Osallistujille, joilla oli krooninen kahdenvälinen vakava näönmenetys, annettiin 100 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1x10e11vg. Osallistujille, joilla oli akuutti molemminpuolinen vakava näönmenetys, annettiin 100 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1x10e11vg. Osallistujille, joilla oli akuutti yksipuolinen vaikea näönmenetys, annettiin 100 ui scAAV2-P1ND4v2:ta, joka sisälsi annoksen 1x10e11vg. |
injektio Kunkin lasiaisensisäisen injektion kokonaistilavuus on 100 µl
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien määrä
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien lukumäärä arvioidaan tutkijakohtaisesti suhteessa tutkimustuotteeseen.
|
3 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paras korjattu näöntarkkuus
Aikaikkuna: enintään 36 kuukautta hoidon jälkeen
|
Paras korjattu näöntarkkuus (BCVA) testattiin ETDRS-kaavion avulla. LogMAR-näöntarkkuusasteikko mukautettiin ETDRS-kaaviosta tilastollisen analyysin helpottamiseksi. BCVA-muutosten pituussuuntaiset analyysit kuukausina 12, 24 ja 36 verrattuna lähtötasoon 2. |
enintään 36 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Byron Lam, MD, Bascom Palmer Eye Institute, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Davis JL. The Blunt End: Surgical Challenges of Gene Therapy for Inherited Retinal Diseases. Am J Ophthalmol. 2018 Dec;196:xxv-xxix. doi: 10.1016/j.ajo.2018.08.038. Epub 2018 Sep 5.
- Feuer WJ, Schiffman JC, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez P, Koilkonda RD, Yuan H, Lalwani A, Lam BL, Guy J. Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy: Initial Results. Ophthalmology. 2016 Mar;123(3):558-70. doi: 10.1016/j.ophtha.2015.10.025. Epub 2015 Nov 19.
- Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, Yuan H, Hauswirth WW, Lam BL. Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy: Low- and Medium-Dose Visual Results. Ophthalmology. 2017 Nov;124(11):1621-1634. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.05.016. Epub 2017 Jun 21.
- Lam BL, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Yu H, Levy RB, Vanner E, Guy J. Leber Hereditary Optic Neuropathy Gene Therapy: Adverse Events and Visual Acuity Results of All Patient Groups. Am J Ophthalmol. 2022 Sep;241:262-271. doi: 10.1016/j.ajo.2022.02.023. Epub 2022 Mar 7.
- Porciatti V, Alba DE, Feuer WJ, Davis J, Guy J, Lam BL. The Relationship Between Stage of Leber's Hereditary Optic Neuropathy and Pattern Electroretinogram Latency. Transl Vis Sci Technol. 2022 Mar 2;11(3):31. doi: 10.1167/tvst.11.3.31.
- Lam BL, Feuer WJ, Porciatti V, Davis JL, Zheng DD, Vanner EA, Savatovsky EJ, Alba DE, Guy J. Leber Hereditary Optic Neuropathy Gene Therapy: Longitudinal Relationships Among Visual Function and Anatomical Measures. Am J Ophthalmol. 2024 Jan;257:113-128. doi: 10.1016/j.ajo.2023.09.005. Epub 2023 Sep 15.
- Lam BL. Leber hereditary optic neuropathy gene therapy. Curr Opin Ophthalmol. 2024 May 1;35(3):244-251. doi: 10.1097/ICU.0000000000001028. Epub 2023 Dec 20.
- Lam BL, Burke SP, Wang MX, Nadayil GA, Rosa PR, Gregori G, Feuer WJ, Cuprill-Nilson S, Vandenbroucke R, Zhang X, Guy J. Macular Retinal Sublayer Thicknesses in G11778A Leber Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016 Sep 1;47(9):802-10. doi: 10.3928/23258160-20160901-02.
- Koilkonda R, Yu H, Talla V, Porciatti V, Feuer WJ, Hauswirth WW, Chiodo V, Erger KE, Boye SL, Lewin AS, Conlon TJ, Renner L, Neuringer M, Detrisac C, Guy J. LHON gene therapy vector prevents visual loss and optic neuropathy induced by G11778A mutant mitochondrial DNA: biodistribution and toxicology profile. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Oct 23;55(12):7739-53. doi: 10.1167/iovs.14-15388.
- Guy J, Feuer WJ, Porciatti V, Schiffman J, Abukhalil F, Vandenbroucke R, Rosa PR, Lam BL. Retinal ganglion cell dysfunction in asymptomatic G11778A: Leber hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Feb 10;55(2):841-8. doi: 10.1167/iovs.13-13365.
- Koilkonda RD, Yu H, Chou TH, Feuer WJ, Ruggeri M, Porciatti V, Tse D, Hauswirth WW, Chiodo V, Boye SL, Lewin AS, Neuringer M, Renner L, Guy J. Safety and effects of the vector for the Leber hereditary optic neuropathy gene therapy clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2014 Apr 1;132(4):409-20. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7630.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Silmäsairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Silmäsairaudet, perinnölliset
- Heredodegeneratiiviset häiriöt, hermosto
- Kraniaalihermoston sairaudet
- Mitokondrioiden sairaudet
- Perinnölliset optiset atrofiat
- Optinen atrofia
- Näköhermon sairaudet
- Optinen atrofia, perinnöllinen, Leber
Muut tutkimustunnusnumerot
- 20140248
- 1U10EY023558-01A1 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .