ORaalisen antikoagulaation aiheuttama verisuonten kalkkiutuminen ja jäykkyys (VICTORIA)

Pitkäaikainen oraalinen antikoagulanttihoito (> 12 kuukautta) on tarkoitettu pääasiassa eteisvärinän, proteesin läppäreseptien ja tilojen, joissa on suuri uusiutuvan tai syvän laskimotromboosin riski. Yli 60 vuoden ajan K-vitamiiniantagonistit ovat olleet ainoat suun kautta otettavat antikoagulanttilääkkeet estämään veritulpan muodostumista. K-vitamiiniantagonistien käyttö liittyy hyvin säädetyn antikoagulaation pääasialliseen rajoitteeseen, joka johtaa pieneen/suureen hengenvaarallisten verenvuotojen riskiin. Niillä on myös muita harvinaisia ​​sivuvaikutuksia, kuten ihon eruptio ja nekroosi, maksahäiriöt, hiustenlähtö. Vähemmän tunnettu sivuvaikutus on pehmytkudosten kalkkeutumisen lisääntyminen, mukaan lukien sydänläpät ja ääreisvaltimojärjestelmä. Tämä sivuvaikutus selittyy K-vitamiiniantagonistien estävällä vaikutuksella keskushermostoon (maksaan) ja perifeeriseen (esim. verisuoni) useiden K-vitamiinista riippuvien kalkkeutumista inhiboivien tekijöiden, kuten matriisin gamma-karboksiglutamaattiproteiinin, osteokalsiinin tai Gas6:n, karboksylaatiosyklin synteesi (1). Gamma-karboksiglutamaattiproteiinin aktiivinen muoto tunnistetaan nyt voimakkaaksi paikalliseksi kudosnestäjäksi verisuonten kalkkeutumista vastaan. Gamma-karboksiglutamaattiproteiinin tai karboksyloituneiden (ts. aktiivinen) /karboksyloimaton (ts. inaktiivisia) gamma-karboksiglutamaattiproteiinin muotoja on raportoitu erilaisissa hankituissa aineenvaihduntasairauksissa, kuten kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa, ikääntymisessä ja geneettisissä sairauksissa (esim. Cutis Laxa, Keutel-oireyhtymä,…) (2, 3) sekä hiiren gamma-karboksiglutamaattiproteiini -/- -malleissa (4). Lisäksi varfariinin antaminen rotille on hyvin tunnettu farmakologinen malli verisuonten kalkkeutumisen indusoimiseksi 2-4 viikon kuluessa systolisen ja pulssivaltimoverenpaineen nousun myötä (5).

Verisuonten kalkkeutuminen on itsenäinen riskitekijä kardiovaskulaariseen morbi-kuolleisuuteen, ja on hyvin osoitettu, että sepelvaltimon kalsiumin nousu, mitattuna skannaus Agatstonin pistemäärällä, on riippumattomasti yhteydessä suurempiin tapahtumien riskiin (6, 7). Alaraajojen mediakalkoosi (ts. Monckebergin tauti) on myös riskitekijä raajan amputaatiolle ja atheromatous plakin kalkkeutuminen (8) edustaa plakin epästabiilisuuden ja repeämän riskitekijää (9). Patofysiologiset mekanismit, jotka yhdistävät dystrofisen kalkkeutumisprosessin morbi-kuolleisuuteen, ovat edelleen epäselviä. Kalsiumin kerääntyminen valtimon sisäkalvoon liittyy yleensä ateroskleroosiin, mikä lisää plakin repeämisen riskiä, ​​kun taas kalsiumin kerääntyminen ääreisvaltimoiden mediaaliseen kerrokseen (ts. mediacalcosis) on pikemminkin vastuussa lisääntyneestä valtimon jäykkyydestä ja valtimoverenpaineen kehittymisestä (10). Tuoreet tiedot tutkijoiden laboratoriosta ovat osoittaneet paikan heterogeenisyyttä, joka on arvioitu skannauspisteytyksillä kalkkeutumisprosessissa yleisessä populaatiossa ja myös geneettisesti määritellyssä kalkkeutuvassa sairaudessa (eli pseudoxantoma elasticum).

Kaksi hiljattain julkaistua tutkimusta ovat osoittaneet yhteyden K-vitamiiniantagonistien käytön ja lisääntyneen sepelvaltimon (11) ja ekstrakoronaarisen (6) kalkkeutumisen välillä. Vaikka näiden tutkimusten päätelmiä rajoittaa edelleen poikkileikkaus ja retrospektiivinen suunnittelu, pieni määrä potilaita ja laaja altistuminen K-vitamiiniantagonisteille (6–143 kuukautta – keskimäärin 46), he kyseenalaistivat mahdollisen haitallisen vaikutuksen perifeerinen verisuoniston pääasiassa muiden kuin K-vitamiiniantagonistien antikoagulanttien pitkäaikaiseen käyttöön. Eräs prospektiivinen kontrolloitu tutkimus postmenopausaalisilla naisilla on osoittanut vain K1- ja D-vitamiinia sisältävän lisäravinteen pitkäaikaisen hyödyllisen vaikutuksen kaulavaltimon elastisiin ominaisuuksiin (12). Siksi tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat rakenteellisen (ts. kalkkiutuminen) ja toiminnallinen (ts. jäykkyys) anti-Xa-estäjän rivaroksabaanin vaikutus valtimoiden rakenteeseen verrattuna K-vitamiiniantagonisteihin pitkittäisessä, prospektiivisessa vertailututkimuksessa.