Vaskulär förkalkning och styvhet inducerad av ORal antikoagulering (VICTORIA)

Långtidsbehandling med oral antikoagulantia (> 12 månader) är främst indicerad för förmaksflimmer, protesklaffar och tillstånd med hög risk för återkommande eller djup ventrombos. I mer än 60 år har vitamin K-antagonister varit de enda orala antikoagulantia som finns tillgängliga för att förhindra trombbildning. Användningen av vitamin K-antagonister är förknippad med den stora begränsningen av en väljusterad antikoagulering som leder till mindre/stor risk för livshotande blödningar. De uppvisar också andra sällsynta biverkningar inklusive hudutslag och nekros, leversjukdomar, alopeci. En mindre känd bieffekt är en ökning av mjukvävnadsförkalkning, inklusive hjärtklaffarna och det perifera artärsystemet. Denna bieffekt förklaras av den hämmande effekten av vitamin K-antagonister på centrala (lever) och perifera (t.ex. vaskulär) karboxyleringscykelsyntes av flera vitamin K-beroende förkalkningshämmande faktorer, såsom matrisen gamma-karboxiglutamatprotein, osteokalcin eller Gas6 (1). Den aktiva formen av gamma-karboxiglutamatprotein är nu identifierad som en potent lokal vävnadshämmare av vaskulär förkalkning. Den förkalkningseffekt av en minskning av gamma-karboxiglutamatprotein eller förhållandet mellan karboxylerade (dvs. aktiv)/okarboxylerad (dvs. inaktiva) former av gamma-karboxiglutamatprotein har rapporterats vid olika förvärvade metabola sjukdomar såsom kronisk njurinsufficiens, åldrande och av genetiskt ursprung (t. Cutis Laxa, Keutels syndrom,...) (2, 3) samt i mus gamma-karboxyglutamatprotein -/- modeller (4). Vidare är administrering av warfarin till råttor en välkänd farmakologisk modell för att inducera en vaskulär förkalkning inom 2-4 veckor med en ökning av systoliskt och pulsartärt blodtryck (5).

Vaskulär förkalkning är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär morbi-dödlighet och det är väl demonstrerat att en ökning av koronarkalcium, mätt med scan Agatston-poängen, är oberoende kopplat till en högre risk för händelser (6, 7). Mediacalcosis i nedre extremiteten (dvs. Monckebergs sjukdom) är också en riskfaktor för amputation av extremiteter och förkalkning (8) av det ateromatösa placket utgör en riskfaktor för plackinstabilitet och ruptur (9). De patofysiologiska mekanismerna som kopplar den dystrofiska förkalkningsprocessen till morbi-dödlighet är fortfarande oklara. Kalciumavlagring i det arteriella intima skiktet är i allmänhet associerat med ateroskleros med en ökad risk för plackruptur medan avlagring av kalcium i det mediala skiktet av de perifera artärerna (dvs. mediacalcosis) är snarare ansvarig för en ökad arteriell stelhet och utveckling av arteriell hypertoni (10). Nya data från utredarnas laboratorium har visat platsheterogenitet utvärderad genom skanning av förkalkningsprocessen i den allmänna befolkningen och även i en genetiskt bestämd förkalkningssjukdom (dvs pseudoxantoma elasticum).

Två nyligen publicerade studier har påpekat ett samband mellan användningen av vitamin K-antagonister och en förstärkt koronar (11) och extra-koronar (6) förkalkning. Även om slutsatserna från dessa studier fortfarande är begränsade av en tvärsnitts- och retrospektiv design, ifrågasatte ett litet antal patienter och ett stort antal exponeringar för vitamin K-antagonister (från 6 till 143 månader - medelvärde 46) de ifrågasatte en potentiell skadlig effekt på perifer vaskulatur främst för långtidsanvändning av antikoagulantia som inte är vitamin K-antagonister. En prospektiv kontrollerad studie på kvinnor efter klimakteriet har visat en långsiktig gynnsam effekt endast av ett tillskott som innehåller vitamin K1 och D på de elastiska egenskaperna hos halspulsådern (12). Därför föreslår utredarna i den föreliggande studien att bestämma den strukturella (dvs. förkalkning) och funktionell (dvs. stelhet) påverkan av anti-Xa-hämmaren rivaroxaban jämfört med vitamin K-antagonister på artärstrukturen i en longitudinell, prospektiv jämförande studie.