Сосудистая кальцификация и жесткость, индуцированные пероральной антикоагуляцией (VICTORIA)

Длительное лечение пероральными антикоагулянтами (> 12 месяцев) в основном показано при фибрилляции предсердий, протезах клапанов и состояниях с высоким риском рецидивирующего или глубокого венозного тромбоза. В течение более 60 лет антагонисты витамина К были единственными пероральными антикоагулянтами, доступными для предотвращения образования тромбов. Использование антагонистов витамина К связано с основным ограничением хорошо отрегулированной антикоагулянтной терапии, что приводит к незначительному/большому риску угрожающих жизни кровотечений. Они также проявляют другие редкие побочные эффекты, включая кожную сыпь и некроз, нарушения функции печени, алопецию. Менее известным побочным эффектом является усиление кальцификации мягких тканей, включая сердечные клапаны и периферическую артериальную систему. Этот побочный эффект объясняется угнетающим действием антагонистов витамина К на центральные (печень) и периферические (например, сосудистый) цикл карбоксилирования, синтез нескольких витамин К-зависимых факторов, ингибирующих кальцификацию, таких как матриксный гамма-карбоксиглутаматный белок, остеокальцин или Gas6 (1). Активная форма гамма-карбоксиглутаматного белка в настоящее время идентифицирована как мощный местный тканевый ингибитор сосудистой кальцификации. Кальцифицирующий эффект снижения гамма-карбоксиглутаматного белка или соотношения карбоксилированных (т.е. активный)/некарбоксилированный (т.е. неактивные) формы гамма-карбоксиглутаматного белка были зарегистрированы при различных приобретенных метаболических заболеваниях, таких как хроническая почечная недостаточность, старение и генетическое происхождение (например, Cutis Laxa, синдром Кейтеля,…) (2, 3), а также в мышиных моделях гамма-карбоксиглутаматного белка -/- (4). Кроме того, введение варфарина крысам является хорошо известной фармакологической моделью, вызывающей кальцификацию сосудов в течение 2-4 недель с повышением систолического и пульсового артериального давления (5).

Сосудистая кальцификация является независимым фактором риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и хорошо продемонстрировано, что увеличение коронарного кальция, измеренное по шкале Агатстона, независимо связано с более высоким риском событий (6, 7). Медиокалькоз нижних конечностей (т. болезнь Монкеберга) также является фактором риска ампутации конечности, а кальцификация (8) атероматозной бляшки представляет собой фактор риска нестабильности и разрыва бляшки (9). Патофизиологические механизмы, связывающие процесс дистрофической кальцификации с морби-смертностью, до сих пор неясны. Отложение кальция в интимальном слое артерий обычно связано с атеросклерозом с повышенным риском разрыва бляшки, тогда как отложение кальция в медиальном слое периферических артерий (т. mediacalcosis) скорее ответственен за повышенную жесткость артерий и развитие артериальной гипертензии (10). Недавние данные из исследовательской лаборатории показали неоднородность участков, оцениваемую с помощью сканирования, в процессе кальцификации в общей популяции, а также при генетически детерминированном кальцифицирующем заболевании (т.е. при эластической псевдоксантоме).

Два недавно опубликованных исследования указали на связь между применением антагонистов витамина К и усиленным коронарным (11) и внекоронарным (6) обызвествлением. Хотя выводы этих исследований по-прежнему ограничены поперечным и ретроспективным дизайном, небольшим числом пациентов и большим диапазоном воздействия антагонистов витамина К (от 6 до 143 месяцев - в среднем 46), они поставили под сомнение потенциальное вредное воздействие на периферических сосудов в основном для длительного применения антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К. Одно проспективное контролируемое исследование у женщин в постменопаузе продемонстрировало долгосрочный положительный эффект только добавки, содержащей витамины K1 и D, на эластические свойства сонных артерий (12). Поэтому в настоящем исследовании исследователи предлагают определять структурную (т. кальцификация) и функциональные (т.е. жесткость) влияние ингибитора анти-Ха ривароксабана по сравнению с антагонистами витамина К на структуру артерий в продольном проспективном сравнительном исследовании.