Calcificazioni vascolari e rigidità indotte da anticoagulanti orali (VICTORIA)

Il trattamento anticoagulante orale a lungo termine (> 12 mesi) è indicato principalmente per la fibrillazione atriale, le valvole protesiche e le condizioni ad alto rischio di trombosi venosa profonda o ricorrente. Per più di 60 anni, gli antagonisti della vitamina K sono stati gli unici farmaci anticoagulanti orali disponibili per prevenire la formazione di trombi. L'uso di antagonisti della vitamina K è associato al principale vincolo di una terapia anticoagulante ben regolata che comporta un rischio minore/maggiore di sanguinamenti potenzialmente letali. Presentano anche altri rari effetti collaterali tra cui eruzione cutanea e necrosi, disturbi epatici, alopecia. Un effetto collaterale meno noto è un aumento della calcificazione dei tessuti molli, comprese le valvole cardiache e il sistema arterioso periferico. Questo effetto indesiderato è spiegato dall'effetto inibitorio degli antagonisti della vitamina K a livello centrale (fegato) e periferico (ad es. vascolare) sintesi del ciclo di carbossilazione di diversi fattori che inibiscono la calcificazione dipendenti dalla vitamina K, come la proteina gamma-carbossiglutammato della matrice, l'osteocalcina o Gas6 (1). La forma attiva della proteina gamma-carbossiglutammato è ora identificata come un potente inibitore tissutale locale della calcificazione vascolare. L'effetto calcificante di una diminuzione della proteina gamma-carbossiglutammato o del rapporto tra carbossilato (cioè attivo) /non carbossilato (cioè inattive) forme di proteina gamma-carbossiglutammato sono state riportate in varie malattie metaboliche acquisite come l'insufficienza renale cronica, l'invecchiamento e di origine genetica (ad es. Cutis Laxa, sindrome di Keutel,…) (2, 3) così come in modelli murini di proteina gamma-carbossiglutammato -/- (4). Inoltre, la somministrazione di warfarin nei ratti è un noto modello farmacologico per indurre una calcificazione vascolare entro 2-4 settimane con un aumento della pressione arteriosa sistolica e pulsatoria (5).

La calcificazione vascolare è un fattore di rischio indipendente per la morbi-mortalità cardiovascolare ed è ben dimostrato che un aumento del calcio coronarico, misurato dal punteggio scan Agatston, è indipendentemente collegato a un rischio più elevato di eventi (6, 7). La mediacalcosi degli arti inferiori (es. malattia di Monckeberg) è anche un fattore di rischio per l'amputazione degli arti e la calcificazione (8) della placca ateromatosa rappresenta un fattore di rischio per l'instabilità e la rottura della placca (9). I meccanismi fisiopatologici che legano il processo di calcificazione distrofica alla morbi-mortalità non sono ancora chiari. Il deposito di calcio all'interno dello strato intimale arterioso è generalmente associato all'aterosclerosi con un aumentato rischio di rottura della placca mentre il deposito di calcio all'interno dello strato mediale delle arterie periferiche (es. mediacalcosis) è piuttosto responsabile di un aumento della rigidità arteriosa e dello sviluppo di ipertensione arteriosa (10). Dati recenti del laboratorio dei ricercatori hanno mostrato l'eterogeneità del sito valutata dal punteggio di scansione nel processo di calcificazione nella popolazione generale e anche in una malattia calcificante geneticamente determinata (cioè lo pseudoxantoma elasticum).

Due studi recentemente pubblicati hanno evidenziato un legame tra l'uso di antagonisti della vitamina K e un aumento delle calcificazioni coronariche (11) ed extra-coronariche (6). Sebbene le conclusioni di questi studi rimangano limitate da un disegno trasversale e retrospettivo, un piccolo numero di pazienti e un ampio range di esposizione agli antagonisti della vitamina K (da 6 a 143 mesi - media 46) hanno messo in dubbio un potenziale effetto deleterio sul sistema vascolare periferico principalmente per l'uso a lungo termine di anticoagulanti non antagonisti della vitamina K. Uno studio prospettico controllato in donne in post-menopausa ha dimostrato un effetto benefico a lungo termine solo di un integratore contenente vitamine K1 e D sulle proprietà elastiche dell'arteria carotide (12). Pertanto, nel presente studio, i ricercatori propongono di determinare la struttura (vale a dire calcificazione) e funzionale (es. rigidità) impatto dell'inibitore anti-Xa rivaroxaban rispetto agli antagonisti della vitamina K sulla struttura arteriosa in uno studio comparativo prospettico longitudinale.