Durch orale Antikoagulation induzierte Gefäßverkalkung und Steifheit (VICTORIA)

Die Langzeitbehandlung mit oralen Antikoagulanzien (> 12 Monate) ist hauptsächlich bei Vorhofflimmern, Klappenprothesen und Zuständen mit hohem Risiko für rezidivierende oder tiefe Venenthrombosen indiziert. Vitamin-K-Antagonisten sind seit mehr als 60 Jahren die einzigen verfügbaren oralen Antikoagulanzien zur Verhinderung der Thrombusbildung. Die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten ist mit der großen Einschränkung einer gut angepassten Antikoagulation verbunden, die zu einem geringen/großen Risiko lebensbedrohlicher Blutungen führt. Sie zeigen auch andere seltene Nebenwirkungen, einschließlich Hautausschlag und Nekrose, Lebererkrankungen, Alopezie. Eine weniger bekannte Nebenwirkung ist eine Zunahme der Weichteilverkalkung, einschließlich der Herzklappen und des peripheren arteriellen Systems. Diese Nebenwirkung erklärt sich durch die hemmende Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten auf die zentrale (Leber) und periphere (z. vaskulärer) Carboxylierungszyklus Synthese mehrerer Vitamin-K-abhängiger kalzifikationshemmender Faktoren, wie dem Matrix-Gamma-Carboxyglutamat-Protein, Osteocalcin oder Gas6 (1). Die aktive Form des Gamma-Carboxyglutamat-Proteins wurde nun als potenter lokaler Gewebeinhibitor der Gefäßverkalkung identifiziert. Die kalzifizierende Wirkung einer Abnahme des Gamma-Carboxyglutamat-Proteins oder des Verhältnisses von carboxyliertem (d. h. aktiv) /uncarboxyliert (d.h. Inaktive) Formen des Gamma-Carboxyglutamat-Proteins wurden bei verschiedenen erworbenen Stoffwechselerkrankungen wie chronischer Niereninsuffizienz, Alterung und genetisch bedingten Erkrankungen (z. Cutis Laxa, Keutel-Syndrom,…) (2, 3) sowie in Maus-Gamma-Carboxyglutamat-Protein-/-Modellen (4). Darüber hinaus ist die Verabreichung von Warfarin an Ratten ein bekanntes pharmakologisches Modell, um eine Gefäßverkalkung innerhalb von 2-4 Wochen mit einem Anstieg des systolischen und pulsarteriellen Blutdrucks zu induzieren (5).

Gefäßverkalkung ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbimortalität, und es ist gut belegt, dass ein Anstieg des koronaren Kalziums, gemessen anhand des Scan-Agatston-Scores, unabhängig mit einem höheren Risiko für Ereignisse verbunden ist (6, 7). Die Mediakalkose der unteren Extremitäten (d.h. Monckeberg-Krankheit) ist auch ein Risikofaktor für eine Amputation von Gliedmaßen, und die Verkalkung (8) der atheromatösen Plaque stellt einen Risikofaktor für Plaque-Instabilität und -Ruptur dar (9). Die pathophysiologischen Mechanismen, die den dystrophischen Verkalkungsprozess mit der Morbimortalität verbinden, sind noch unklar. Kalziumablagerungen in der arteriellen Intimaschicht sind im Allgemeinen mit Atherosklerose verbunden, mit einem erhöhten Risiko für Plaquerupturen, während Kalziumablagerungen in der medialen Schicht der peripheren Arterien (d. h. Mediakalkose) ist vielmehr für eine erhöhte arterielle Steifigkeit und die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie verantwortlich (10). Jüngste Daten aus dem Labor der Ermittler haben eine Standortheterogenität gezeigt, die durch Scan-Scoring im Verkalkungsprozess in der Allgemeinbevölkerung und auch bei einer genetisch bedingten Verkalkungskrankheit (d. h. dem Pseudoxantom elasticum) bewertet wurde.

Zwei kürzlich veröffentlichte Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten und einer verstärkten koronaren (11) und extrakoronaren (6) Verkalkung hin. Obwohl die Schlussfolgerungen dieser Studien durch ein querschnittliches und retrospektives Design, eine kleine Anzahl von Patienten und eine große Bandbreite an Exposition gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (von 6 bis 143 Monaten – Mittelwert 46) begrenzt bleiben, stellten sie eine potenziell schädliche Wirkung auf die in Frage peripheren Gefäßsystem hauptsächlich für die Langzeitanwendung von Nicht-Vitamin-K-Antagonisten Antikoagulantien. Eine prospektive kontrollierte Studie an Frauen nach der Menopause hat eine positive Langzeitwirkung nur einer Nahrungsergänzung mit den Vitaminen K1 und D auf die elastischen Eigenschaften der Halsschlagader gezeigt (12). Daher schlagen die Forscher in der vorliegenden Studie vor, die strukturellen (d.h. Verkalkung) und funktionell (d.h. Steifigkeit) Einfluss des Anti-Xa-Inhibitors Rivaroxaban im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten auf die Arterienstruktur in einer longitudinalen, prospektiven Vergleichsstudie.