Kehonulkoinen fotofereesi keuhkojen allograftien Medicare-vastaajille (ECP)

Keuhkonsiirrosta on tullut valikoiduille potilaille, joilla on loppuvaiheen keuhkosairaus. Pitkäaikainen eloonjääminen siirron jälkeen on edelleen pettymys. Krooninen hyljintäreaktio bronchiolitis obliterans -oireyhtymän (BOS) muodossa on noussut johtavaksi esteeksi parempien pitkän aikavälin tulosten saavuttamiselle, ja se on yleisin kuolinsyy ensimmäisen vuoden jälkeisen elinsiirron jälkeen. Tämä häiriö on fibroproliferatiivinen arpeutumisprosessi, johon liittyy hengitysteiden luumenin kaventuminen ja lopulta täydellinen luminaalinen häviäminen. Fysiologisesti ja kliinisesti tämä luminaalin kaventuminen johtaa ilmavirran rajoittumiseen ja hengenahdistukseen. BOS:n histologinen varmistus on vaikeaa bronkoskopialla otetuilla keuhkobiopsioilla johtuen häiriön hajanaisesta jakautumisesta ja riittämättömästä näytteenotosta pienistä hengitysteistä transbronkiaalisilla keuhkobiopsioilla. Tämän seurauksena BOS diagnosoidaan ja lavastetaan keuhkojen toimintatestin FEV1-mittauksen pienentymisen perusteella.

Yleensä BOS:ää hoidetaan tehostamalla immunosuppressiivista hoito-ohjelmaa. Spesifinen lähestymistapa vaihtelee keskustasta toiseen, mutta se sisältää tyypillisesti ylläpito-immunosuppressiivisen hoito-ohjelman optimoinnin siten, että se sisältää takrolimuusia ja mykofenolaattimofetiilia, suuriannoksisia steroideja ja anti-tymosyyttiglobuliinihoitoa. Hoidosta huolimatta useimpien potilaiden keuhkojen toiminta heikkenee jatkuvasti, mikä johtaa toiminnallisen tilan, elämänlaadun heikkenemiseen ja lopulta siirteen vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Ekstrakorporaalista fotofereesiä (ECP) on käytetty joissakin keskuksissa pelastushoitona progressiiviseen BOS:iin. ECP sisältää potilaan veren erottamisen leukosyyteillä rikastettuun komponenttiin (buffy coat) ja leukosyyttejä sisältävään komponenttiin. Buffy coat valoherkistetään sitten 8-metoksipsoraleenilla ja käsitellään ultraviolettivalolla valoherkistyskammiossa, mikä johtaa leukosyyttien apoptoosiin. Vaikka ECP:n tarkka vaikutusmekanismi on epäselvä, tämän apoptoottisen leukosyyttipopulaation uudelleeninfuusion potilaan verenkiertoon uskotaan johtavan muutoksiin antigeeniä esittelevissä soluissa, sytokiiniprofiileissa ja säätelevien T-solujen laajenemiseen.

Centers for Medicare & Medicaid Services julkaisi 2. toukokuuta 2012 päätösmuistion, jossa todetaan, että ECP on katettu Medicaren edunsaajille BOS:n hoidossa keuhkojen allograftinsiirron jälkeen vain, jos toimenpide suoritetaan kliinisen tutkimustutkimuksen puitteissa.

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan (1) obliteransin keuhkoputkentulehduksen tai refraktaarisen BOS:n varhaista havaitsemista käyttämällä standardoitua, useammin suoritettavaa spirometriaa (eli määritelty käyttämällä joko useammin laboratoriopohjaista spirometriaa 4–8 viikon välein) ja (2) ECP:n varhaista käyttöönottoa. molemmilla osallistujilla, joilla oli varhaisen vaiheen tulenkestävä BOS, ja myös ensimmäisen linjan terapiana osan osallistujien alajoukossa BOS:n alkudiagnoosin yhteydessä uuden satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen yhteydessä.

Tutkimuksessa tarkastellaan, ovatko tietyt rinnakkaiset sairaustilat tai potilaaseen liittyvät demografiset, toiminnalliset, hoitoon liittyvät tai diagnostiset muuttujat (esim. ECP:tä edeltävän FEV1:n laskunopeuden laajuus tai tilastollinen merkitsevyys) saattaa osoittautua ennustavaksi määritettäessä BOS-potilaiden osajoukkoja, joilla on todennäköisesti tai epätodennäköinen, että FEV1 vähenee tai stabiloituu ECP-hoidon jälkeen. Siksi tässä tutkimuksessa pyritään rekisteröimään suuri joukko potilaita useista yhdysvaltalaisista keskuksista varmistaakseen, että ECP vähentää merkittävästi FEV1:n laskua BOS-potilailla, jotka eivät ole vastustuskykyisiä tavanomaiselle immunosuppressiiviselle lääkehoidolle, sekä kerätä ja arvioida tiettyjen potilaiden demografisia, hoitoon liittyviä, diagnostiset, toiminnalliset ja muihin sairauksiin liittyvät muuttujat, jotka voivat ennustaa tuloksia ECP-hoidon jälkeen.

Tämä tutkimus sisältää satunnaistetun kontrolloidun kokeen, jossa verrataan tuloksia potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu BOS ja jotka saavat joko tavanomaista (eli joka sisältää vastaavan ilmoittautumiskeskuksen tavanomaista hoitoa) tai ECP-hoitoa uuden BOS:n ensilinjan hoitoon. Tutkimuksen satunnaistettu kontrolloitu koekomponentti mahdollistaa mahdollisten eloonjäämis- ja elämänlaatuetujen arvioinnin BOS:n varhaisessa hoidossa ensilinjan ECP:llä.

Refractory BOS -potilaille, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, tiedotetaan seuraavista: ECP-hoidon käytön (ja siihen liittyvien riskien) rajoittamiseksi potilaisiin, jotka todennäköisimmin hyötyvät siitä, heidän kelpoisuutensa saada ECP-hoitoa tutkimuksessa määräytyy tutkimusryhmän analyysin perusteella heidän ilmoittautumista edeltävästä keuhkojen toimintatestauksestaan ​​sekä lääkärin antama palaute.

Koehenkilöille, joilla on äskettäin diagnosoitu BOS ja jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, ilmoitetaan, että heidät jaetaan satunnaisesti joko kontrolliryhmään (verrokki), joka saa paikallisen hoitostandardin VSP:n hallintaan tai varhaiseen fotofereesiinterventioon ( EPI) ryhmä, joka saa ECP:n VSP:n ensimmäisenä linjana.

Protokolla ilmoittaa erityiset sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit sekä Refractory BOS-osallistujalle että äskettäin diagnosoidulle VSP-osallistujalle. Kun kelpoisuus on vahvistettu ja potilas on antanut tietoisen suostumuksen, kaikki ilmoittautumista edeltäneiden 12 kuukauden aikana kerätyt FEV1-mittaukset tallennetaan sähköiseen tietokantaan. Perustuen FEV1:n laskun kaltevuuteen ajan myötä ja tilastollisesti merkitsevän keuhkojen toiminnan heikkenemisasteen saavuttamisen perusteella FEV1:ssä Refractory BOS -osallistuja määrätään sähköisesti joko ECP-hoitoon tai havainnointiin. Äskettäin diagnosoitu BOS-osallistuja satunnaistetaan joko ECP-hoitoon ja tavanomaiseen immunosuppressiohoitoon tai kontrollihoitoon, joka on pelkkä standardi immunosuppressiohoito.

Osallistuja saa yksilöllisen tunnistenumeron, joka luodaan sähköisestä tietokannasta. Potilaan demografiset tiedot, rinnakkaissairaudet, sairaushistoria, mukaan lukien keuhkonsiirron päivämäärä, keuhkonsiirtoa vaativa perussairaus, elintoiminnot, pituus, paino ja nykyinen immunosuppressio-ohjelma syötetään lähtötasolle. Elämänlaatukyselyä kysytään lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden välein ensimmäisenä vuonna ja sen jälkeen vuosittain. Keuhkojen toimintatesti otetaan 30 päivän välein ensimmäisen vuoden aikana kaikilta potilailta, paitsi havainnointiin määrätyltä Refractory BOS-osallistujalta. Havaintopotilaan keuhkojen toimintatestit tallennetaan 30 päivän välein ensimmäisten kuuden kuukauden ajan. Ensimmäisen kuuden kuukauden jälkeen keuhkojen toimintatestien on oltava vähintään 3 kuukauden välein, jotta kelpoisuus ECP-hoitoon säilyy. Tietyt tunnistamattomat lähdeasiakirjat vaaditaan ja tarkistetaan kaikilla sähköisesti lähetetyillä lomakkeilla. Datakoordinointikeskus tarkistaa tietopisteet tunnistamattomaan lähteeseen nähden. Online-tietojen syöttöportaali ja tutkimustietokanta sisältävät mekanismin, jolla a) merkitään selkeästi kunkin lähetetyn tapausraporttilomakkeen tila, mukaan lukien se, onko tapausraporttilomake täydellinen; b) luetella tarvittavat lähdedokumentaatiot c) ilmoittaa, ovatko työpaikan työntekijä ja tutkija todistaneet tapausraporttilomakkeen tietojen oikeellisuuden; ja d) ilmoittaa, onko tietokoordinointikeskus varmistanut tutkimustietojen keskeisten osien oikeellisuuden ja mitä tietokyselyjä on jäljellä. Tämä keskitetty seuranta täydentää etävalvontakäyntejämme COVID-aikana. Useimmissa kohteissa ensimmäinen etäseurantakäynti tehdään sen jälkeen, kun ensimmäiset kolme potilasta on rekisteröity, jotta varmistetaan, että laitoksen henkilökunta ymmärtää tutkimusprosessit ja odotukset ja mahdollistetaan puutteiden korjaamiseen tarvittava lisäkoulutus. Jos etä- tai paikan päällä tapahtuva seuranta paljastaa erityisiä puutteita tai huolenaiheita, seurantasuunnitelmaa mukautetaan siten, että se keskittyy juuri näihin alueen alueisiin. Yleisesti ottaen vakavaan rikkomukseen liittyviä sivustoja ja potilaita seurataan entistä täydellisemmin. Paikkoihin, joiden katsotaan olevan suurelta osin protokollan ja säännösten mukaisia ​​alkuperäisen seurantakäynnin perusteella, odotetaan tulevia käyntejä harvemmin. Kaiken kaikkiaan tutkimusryhmä pyrkii optimoimaan resurssien käytön keskittymällä kriittisimpiin tietoelementteihin, jotka voivat vaikuttaa tutkittavan turvallisuuteen ja/tai tietojen laatuun ja eheyteen.

Osallistujat, jotka saavat ECP-hoitoa, saavat 24 hoitoa kuuden kuukauden aikana ilmoittautumisen jälkeen.

Refractory BOS -potilaiden sallittu hoito havaintokeskuksessa määrätään lääkärin harkinnan mukaan.

Satunnaistetun kontrollitutkimuksen kontrolliryhmässä äskettäin diagnosoitujen BOS-potilaiden hoito määräytyy kunkin ilmoittautuvan laitoksen hoitotason mukaan, ja siihen liittyy muutoksia immunosuppressiivisissa aineissa. Nämä potilaat eivät ole oikeutettuja ECP-hoitoon.

ECP:n lisäksi muita BOS-hoitoa ei käytetä, lukuun ottamatta atsitromysiiniä potilaille, jotka kuuluvat satunnaistetun varhaisen fotofereesin interventioon.

Keuhkojen toimintatestistä saatua FEV1-mittauksen parannusta käytetään arvioitaessa ECP-hoidon onnistumista tai hyötyä. Potilaille tehdään spirometria ensimmäisen hoitoviikon aikana, joka toistetaan 30 päivän välein ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain Refractory BOS -kohortissa, joka on määritetty ECP-hoitoon. Potilaalle tehdään spirometria ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja se toistetaan 30 päivän välein ensimmäisen vuoden ajan ja sen jälkeen 2 kuukauden välein UUSI BOS-kohortissa. Kaikkia potilaita seurataan 5 vuoden ajan. Protokollaan on sisäänrakennettu ristikytkentä.

Tilastolliset menetelmät. Ensisijainen tulos RCT:ssä tai New BOS:ssa tarkastelee vuotuista kumulatiivista kuolleisuutta. Kahden BOS-taudin vaikeusasteen väliset tulokset arvioidaan erikseen. Refractory BOS:ssä kliininen vaste määritetään käyttämällä FEV1:tä ensisijaisena päätetapahtumana, ja se määritellään 50 %:n tai suuremmiksi FEV1:n laskunopeuden alenemiseksi, joka arvioidaan vertaamalla FEV1:n laskun keskimääräistä määrää 6 kuukauden ajalta ennen ECP:tä. verrattuna FEV1:n keskimääräiseen laskuun 12 kuukauden aikana ECP:n aloittamisesta.

Osallistujia seurataan enintään viiden vuoden ajan tai heidän kuolemaansa saakka ja seuraavat tiedot kerätään vuosittain ensimmäisen vuoden jälkeen: Spirometriatulokset, suoritettujen Ekstrakorporaalisen fotofereesin ylläpitohoitojen määrä ja Elämänlaatututkimukset taulukoidaan.