Pozaustrojowa fotofereza dla Medicare Odbiorców alloprzeszczepów płuc (ECP)

Przeszczep płuc stał się leczeniem z wyboru u wybranych pacjentów ze schyłkową chorobą płuc. Długoterminowe przeżycie po transplantacji pozostaje rozczarowujące. Przewlekłe odrzucenie w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (BOS) stało się główną przeszkodą w osiąganiu lepszych długoterminowych wyników i jest główną przyczyną śmierci po upływie pierwszego roku od przeszczepu. Zaburzenie to jest fibroproliferacyjnym procesem bliznowacenia, który obejmuje zwężenie światła dróg oddechowych i ostatecznie całkowite zamknięcie światła. Fizjologicznie i klinicznie to zwężenie światła prowadzi do ograniczenia przepływu powietrza i duszności. Histologiczne potwierdzenie BOS jest trudne w przypadku biopsji płuc uzyskanych z bronchoskopii ze względu na niejednolity rozkład choroby i nieodpowiednie pobieranie próbek z małych dróg oddechowych za pomocą biopsji przezoskrzelowych płuc. W rezultacie BOS jest diagnozowany i oceniany na podstawie pomiaru spadku natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) w teście czynnościowym płuc.

Ogólnie BOS leczy się intensyfikując schemat leczenia immunosupresyjnego. Specyficzne podejście różni się w zależności od ośrodka, ale zwykle obejmuje optymalizację podtrzymującego schematu leczenia immunosupresyjnego w celu włączenia takrolimusu i mykofenolanu mofetylu, dużych dawek steroidów i kursu globuliny antytymocytarnej. Pomimo leczenia, u większości pacjentów nadal obserwuje się postępujący spadek czynności płuc, co prowadzi do pogorszenia stanu czynnościowego, jakości życia, a ostatecznie do niepowodzenia przeszczepu i śmierci.

Fotofereza pozaustrojowa (ECP) była stosowana w niektórych ośrodkach jako leczenie ratunkowe w postępującym BOS. ECP polega na rozdzieleniu krwi pacjenta na składnik wzbogacony w leukocyty (kożuszek leukocytarny) i składnik pozbawiony leukocytów. Kożuszek leukocytarny jest następnie fotosensybilizowany 8-metoksypsoralenem i traktowany światłem ultrafioletowym w komorze fotouczulającej, co powoduje apoptozę leukocytów. Chociaż dokładny mechanizm działania ECP jest niejasny, uważa się, że ponowna infuzja tej apoptotycznej populacji leukocytów do krążenia pacjenta powoduje zmiany w komórkach prezentujących antygen, profilach cytokin i ekspansji regulatorowych limfocytów T.

W dniu 2 maja 2012 r. Centers for Medicare & Medicaid Services wydało notatkę decyzyjną stwierdzającą, że ECP jest objęte ubezpieczeniem beneficjentów Medicare w przypadku leczenia BOS po alloprzeszczepie płuc tylko wtedy, gdy procedura jest przewidziana w ramach badania klinicznego.

Niniejsze badanie dotyczy (1) wczesnego wykrywania zarostowego zapalenia oskrzelików lub opornego na leczenie BOS przy użyciu standardowego, częstszego monitorowania spirometrii (tj. zdefiniowanego jako stosowanie częstszej spirometrii laboratoryjnej co 4-8 tygodni) oraz (2) wczesnego wdrożenia ECP u obu uczestników z BOS opornym na leczenie we wczesnym stadium, a także jako leczenie pierwszego rzutu w podgrupie uczestników przy wstępnej diagnozie BOS, w kontekście nowego randomizowanego, kontrolowanego badania.

W badaniu przyjrzymy się, czy niektóre współistniejące stany chorobowe lub zmienne demograficzne, funkcjonalne, związane z leczeniem lub diagnostyczne związane z pacjentem (np. zakres lub istotność statystyczna tempa spadku FEV1 przed wystąpieniem ECP) ​​może mieć wartość predykcyjną w identyfikacji podgrup pacjentów z BOS, u których prawdopodobne lub mało prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonego tempa spadku lub stabilizacji FEV1 po leczeniu ECP. W związku z tym badanie to będzie miało na celu włączenie dużej grupy pacjentów z wielu ośrodków w USA w celu potwierdzenia, że ​​ECP znacząco zmniejsza tempo spadku FEV1 u pacjentów z BOS opornych na standardową terapię lekami immunosupresyjnymi oraz w celu uchwycenia i oceny danych demograficznych pacjentów, związanych z leczeniem, zmienne diagnostyczne, funkcjonalne i związane z chorobami współistniejącymi, które mogą przewidywać wyniki po terapii ECP.

To badanie obejmuje randomizowaną próbę kontrolną, w której porównane zostaną wyniki u pacjentów z nowo zdiagnozowanym BOS, którzy otrzymują konwencjonalne (tj. Część badania z randomizacją i grupą kontrolną umożliwi ocenę potencjalnych korzyści w zakresie przeżycia i jakości życia wynikających z wczesnego leczenia BOS za pomocą pierwszej linii ECP.

Osoby z Opornym BOS, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną poinformowane o następujących kwestiach: aby ograniczyć stosowanie (i towarzyszące ryzyko) terapii ECP do tych pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść, ich uprawnienia do otrzymania ECP w ramach badania zostaną ustalona na podstawie przeprowadzonej przez zespół badawczy analizy ich badań czynnościowych płuc przed rejestracją wraz z informacjami uzyskanymi od ich lekarza.

Osoby z nowo zdiagnozowanym BOS, które wyrażą zgodę na udział w badaniu, zostaną poinformowane, że zostaną losowo przydzielone do grupy kontrolnej (kontrolnej), która otrzyma lokalny standard opieki w celu zarządzania ich BOS lub do wczesnej interwencji fotoferezy ( EPI), która otrzyma ECP jako kierownictwo pierwszej linii BOS.

Protokół określa szczegółowe kryteria włączenia i wykluczenia zarówno dla uczestnika BOS opornego na leczenie, jak i dla nowo zdiagnozowanego uczestnika BOS. Po potwierdzeniu kwalifikowalności i wyrażeniu przez pacjenta świadomej zgody wszystkie pomiary FEV1 wykonane w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania zostaną wprowadzone do elektronicznej bazy danych. Na podstawie nachylenia spadku FEV1 w czasie i osiągnięcia statystycznie istotnego tempa spadku czynności płuc w FEV1, uczestnik z Opornym BOS zostanie elektronicznie przydzielony do leczenia ECP lub do Obserwacji. Nowo zdiagnozowany uczestnik BOS zostanie losowo przydzielony do leczenia ECP i standardowej terapii immunosupresyjnej lub leczenia kontrolnego, które obejmuje wyłącznie standardową terapię immunosupresyjną.

Uczestnikowi zostanie nadany unikalny numer identyfikacyjny utworzony z elektronicznej bazy danych. Dane demograficzne pacjenta, choroby współistniejące, historia medyczna, w tym data przeszczepu płuc, choroba podstawowa wymagająca przeszczepu płuc, parametry życiowe, wzrost, waga i aktualny schemat immunosupresji zostaną wprowadzone na początku badania. Kwestionariusz jakości życia zostanie zadany na początku badania i co 3 miesiące w pierwszym roku, a następnie co roku. Test funkcji płuc będzie rejestrowany co 30 dni przez pierwszy rok u wszystkich pacjentów z wyjątkiem uczestnika BOS z Opornością przydzielonego do Obserwacji. Badania czynnościowe płuc będą wykonywane co 30 dni przez pierwsze sześć miesięcy dla pacjenta objętego obserwacją. Po pierwszych sześciu miesiącach badania czynności płuc należy przeprowadzać co najmniej co 3 miesiące, aby zachować uprawnienia do leczenia ECP. Niektóre dokumenty źródłowe pozbawione elementów umożliwiających identyfikację będą wymagane i weryfikowane na wszystkich formularzach składanych elektronicznie. Punkty danych zostaną zweryfikowane ze źródłem pozbawionym elementów umożliwiających identyfikację przez Centrum Koordynacji Danych. Internetowy portal do wprowadzania danych i baza danych badań będą zawierały mechanizm a) jasnego oznaczania statusu każdego przesłanego formularza opisu przypadku, w tym tego, czy formularz opisu przypadku jest kompletny; b) wymienić wymaganą dokumentację źródłową c) wskazać, czy pracownik ośrodka i badacz potwierdzili ważność danych w formularzu opisu przypadku; oraz d) wskazać, czy Centrum Koordynacji Danych zweryfikowało dokładność kluczowych elementów danych z badania i jakie zapytania dotyczące danych pozostały. To scentralizowane monitorowanie będzie uzupełnieniem naszych zdalnych wizyt monitorujących podczas COVID. W przypadku większości ośrodków wstępna zdalna wizyta monitorująca w ośrodku odbędzie się po zarejestrowaniu pierwszych trzech pacjentów, aby upewnić się, że personel ośrodka rozumie procesy i oczekiwania związane z badaniem oraz umożliwić wczesne ukończenie dodatkowego szkolenia w celu wyeliminowania wszelkich niedociągnięć. Jeśli monitorowanie zdalne lub na miejscu ujawni obszary szczególnego niedociągnięcia lub obawy, plan monitorowania zostanie dostosowany tak, aby koncentrować się na tych konkretnych obszarach dla danego obiektu. Ogólnie rzecz biorąc, witryny i pacjenci powiązani z poważnym naruszeniem będą monitorowani z większą kompletnością. Oczekuje się, że w miejscach uznanych za w dużej mierze zgodne z protokołem i wymogami regulacyjnymi na podstawie wstępnej wizyty monitorującej kolejne wizyty będą przeprowadzane z mniejszą częstotliwością. Ogólnie rzecz biorąc, zespół badawczy będzie dążył do optymalizacji wykorzystania zasobów, koncentrując się na najbardziej krytycznych elementach danych, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników i/lub jakość i integralność danych.

Uczestnicy, którzy otrzymają leczenie ECP, otrzymają 24 zabiegi w okresie 6 miesięcy po rejestracji.

Dozwolone leczenie pacjentów z opornym na leczenie BOS objętych obserwacją zostanie zlecone według uznania lekarza.

Leczenie nowo zdiagnozowanych pacjentów z BOS w grupie kontrolnej randomizowanego badania kontrolnego będzie podyktowane standardem opieki w każdej włączającej instytucji i będzie obejmowało zmiany w lekach immunosupresyjnych. Tacy pacjenci nie będą kwalifikować się do leczenia ECP.

Inne niż ECP nie będą stosowane żadne inne interwencje w przypadku BOS, z wyjątkiem azytromycyny u pacjentów w randomizowanym ramieniu wczesnej interwencji fotoferezy.

Poprawa pomiaru FEV1 pobranego z testu czynnościowego płuc zostanie wykorzystana do oceny powodzenia lub korzyści leczenia ECP. Pacjenci będą mieli spirometrię w pierwszym tygodniu terapii, którą powtarza się co 30 dni przez pierwszy rok, a następnie corocznie w kohorcie Opornych BOS przydzielonej do leczenia ECP. Pacjenci będą mieli wykonywaną spirometrię w pierwszym tygodniu terapii i powtarzaną co 30 dni przez pierwszy rok, a następnie co 2 miesiące w kohorcie NEW BOS. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 5 lat. W protokole uwzględniono kwestie związane z przełączeniem.

Metody statystyczne. Podstawowy wynik RCT lub New BOS będzie dotyczył rocznej skumulowanej śmiertelności. Wyniki między dwiema warstwami ciężkości choroby BOS zostaną ocenione oddzielnie. W opornym na leczenie BOS odpowiedź kliniczna zostanie określona na podstawie FEV1 jako pierwszorzędowego punktu końcowego i zostanie zdefiniowana jako zmniejszenie tempa spadku FEV1 o 50% lub więcej, oceniane przez porównanie średniego tempa spadku FEV1 w ciągu 6 miesięcy poprzedzających ECP w stosunku do średniego tempa spadku FEV1 w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu ECP.

Uczestnicy będą obserwowani przez okres do pięciu lat lub do daty ich śmierci, a następujące dane będą zbierane corocznie po pierwszym roku: wyniki spirometrii, liczba wykonanych podtrzymujących zabiegów fotoferezy pozaustrojowej oraz ankiety dotyczące jakości życia zostaną zestawione w tabeli.