Ekstrakorporeal fotoferese for Medicare-mottakere av lunge-allograft (ECP)

Lungetransplantasjon har blitt den foretrukne behandlingen for utvalgte pasienter med lungesykdom i sluttstadiet. Langsiktig overlevelse etter transplantasjon er fortsatt skuffende. Kronisk avstøtning i form av bronchiolitis obliterans syndrom (BOS) har dukket opp som den ledende hindringen for bedre langtidsutfall, og er den ledende dødsårsaken utover det første året etter transplantasjon. Denne lidelsen er en fibroproliferativ arrdannelsesprosess som involverer innsnevring av luftveislumen og til slutt fullstendig luminal obliterasjon. Fysiologisk og klinisk resulterer denne luminale innsnevringen i luftstrømbegrensning og pustevansker. Histologisk bekreftelse av BOS er vanskelig med bronkoskopi oppnådde lungebiopsier på grunn av uregelmessig fordeling av lidelsen og utilstrekkelig prøvetaking av små luftveier med transbronkiale lungebiopsier. Som et resultat blir BOS diagnostisert og iscenesatt av nedgangen i Forced Expiratory Volume in 1 Second (FEV1) måling fra en lungefunksjonstest.

Generelt behandles BOS ved å intensivere det immunsuppressive regimet. Den spesifikke tilnærmingen er variabel fra senter til senter, men inkluderer vanligvis å optimalisere det vedlikeholdsimmunsuppressive regimet til å inkludere takrolimus og mykofenolatmofetil, høydosesteroider og en kur med anti-tymocyttglobulin. Til tross for behandling fortsetter de fleste pasienter å vise progressiv nedgang i lungefunksjon, noe som resulterer i forverret funksjonsstatus, livskvalitet og til slutt transplantasjonssvikt og død.

Ekstrakorporeal fotoferese (ECP) har blitt brukt ved noen sentre som en bergingsbehandling for progressiv BOS. ECP innebærer å separere pasientens blod i en leukocytt-anriket komponent (buffy coat) og en leukocytt-utarmet komponent. Buffy coat blir deretter fotosensibilisert med 8-methoxypsoralen og behandlet med ultrafiolett lys i et fotosensibiliseringskammer, noe som resulterer i leukocyttapoptose. Selv om den nøyaktige virkningsmekanismen til ECP er uklar, antas re-infusjon av denne apoptotiske leukocyttpopulasjonen i pasientens sirkulasjon å resultere i endringer i antigenpresenterende celler, cytokinprofiler og utvidelse av regulatoriske T-celler.

2. mai 2012 utstedte Centers for Medicare & Medicaid Services et beslutningsnotat som sier at ECP er dekket for Medicare-mottakere for behandling av BOS etter lunge-allotransplantasjon kun når prosedyren er gitt under en klinisk forskningsstudie.

Denne studien ser på (1) Tidlig påvisning av bronchiolitis obliterans eller refraktær BOS ved bruk av en standardisert, hyppigere spirometriovervåkingstilnærming (dvs. definert som bruk av enten hyppigere laboratoriebasert spirometri hver 4.-8. uke) og (2) Tidlig implementering av ECP hos både deltakere med tidlig stadium av refraktær BOS og også som førstelinjebehandling i en undergruppe av deltakere ved første diagnose av BOS, i sammenheng med en ny randomisert kontrollert studie.

Studien vil se på om visse sameksisterende sykdomstilstander eller pasientrelaterte demografiske, funksjonelle, behandlingsrelaterte eller diagnostiske variabler (f. grad eller statistisk signifikans av frekvensen av pre-ECP FEV1-nedgang) kan vise seg å ha prediktiv verdi for å identifisere undergrupper av BOS-pasienter som sannsynligvis, eller usannsynlig, vil oppleve redusert frekvens av reduksjon eller stabilisering i FEV1 etter ECP-behandling. Derfor vil denne studien se etter å registrere en stor serie pasienter fra flere amerikanske sentre for å bekrefte at ECP signifikant reduserer frekvensen av FEV1-nedgang hos BOS-pasienter som er motstandsdyktige mot standard immunsuppressiv medikamentterapi, og for å fange opp og vurdere spesifisert pasientdemografisk, behandlingsrelatert, diagnostiske, funksjonelle og komorbiditetsrelaterte variabler som kan forutsi utfall etter ECP-behandling.

Denne studien inkluderer en randomisert kontrollert studie som vil sammenligne utfall hos pasienter med nylig diagnostisert BOS som mottar enten konvensjonell (dvs. som involverer standarden for omsorg ved det respektive registreringssenteret) eller ECP for førstelinjebehandling av Ny BOS. Den randomiserte kontrollerte studiekomponenten i studien vil muliggjøre evaluering av potensielle overlevelses- og livskvalitetsfordeler ved tidlig behandling av BOS med førstelinje ECP.

Personer med refraktær BOS som godtar å delta i studien vil bli informert om følgende: for å begrense bruken (og medfølgende risikoer) av ECP-terapi til de pasientene som mest sannsynlig vil ha nytte av det, vil deres kvalifisering til å motta ECP i studien være bestemt av studieteamets analyse av deres lungefunksjonstesting før registrering sammen med innspill fra legen.

Forsøkspersoner med nylig diagnostisert BOS som godtar å delta i studien vil bli informert om at de vil bli tilfeldig tildelt enten en kontrollgruppe (kontroll) som vil motta den lokale standarden for omsorg for behandling av deres BOS eller til en tidlig fotofereseintervensjon ( EPI) gruppe som vil motta ECP som førstelinjeledelse av BIM.

Protokollen angir spesifikke inklusjons- og eksklusjonskriterier for både den refraktære BOS-deltakeren og den nylig diagnostiserte BOS-deltakeren. Når kvalifikasjonen er bekreftet og pasienten har gitt informert samtykke, vil alle FEV1-målinger som er fanget i løpet av 12 måneder før registreringen legges inn i den elektroniske databasen. Basert på helningen til FEV1-nedgangen over tid og oppnåelse av en statistisk signifikant grad av nedgang i lungefunksjonen i FEV1, vil Refractory BOS-deltakeren bli elektronisk tildelt enten ECP-behandling eller Observasjon. Den nylig diagnostiserte BOS-deltakeren vil bli randomisert til enten ECP-behandling og standard immunsuppresjonsterapi eller kontrollbehandling som er Standard immunsuppresjonsterapi alene.

Deltakeren vil bli tildelt et unikt identifikasjonsnummer opprettet fra den elektroniske databasen. Pasientens demografi, komorbiditeter, medisinsk historie inkludert dato for lungetransplantasjon, underliggende sykdom som nødvendiggjør lungetransplantasjon, vitale tegn, høyde, vekt og gjeldende immunsuppresjonsregime vil bli lagt inn ved baseline. Et livskvalitetsspørreskjema vil bli stilt ved baseline og hver tredje måned det første året og deretter årlig. En lungefunksjonstest vil bli tatt hver 30. dag det første året på alle pasienter unntatt den refraktære BOS-deltakeren som er tildelt observasjon. Lungefunksjonstester vil bli tatt hver 30. dag de første seks månedene for observasjonspasienten. Etter de første seks månedene må tidspunktet for lungefunksjonstesting være minst hver tredje måned for å opprettholde kvalifisering for ECP-behandling. Enkelte avidentifiserte kildedokumenter vil kreves og verifiseres på alle elektroniske skjemaer. Datapunkter vil bli verifisert mot avidentifisert kilde av datakoordineringssenteret. Den elektroniske dataregistreringsportalen og studiedatabasen vil inneholde en mekanisme for å a) tydelig angi statusen til hvert innsendte saksrapportskjema, inkludert om saksrapportskjemaet er fullstendig; b) liste opp kildedokumentasjonen som trengs c) angi om stedets ansatte og etterforsker har attestert gyldigheten av dataene på saksrapportskjemaet; og d) angi om datakoordineringssenteret har verifisert nøyaktigheten av nøkkelelementene i studiedataene og hvilke dataforespørsler som gjenstår. Denne sentraliserte overvåkingen vil utfylle våre fjernovervåkingsbesøk under COVID. For de fleste nettsteder vil et første eksternt stedsovervåkingsbesøk finne sted etter at de tre første pasientene er registrert for å sikre at stedets personell forstår studieprosesser og forventninger, og for å tillate tidlig fullføring av tilleggsopplæring for å løse eventuelle mangler. Skulle fjernovervåking eller overvåking på stedet avdekke områder med spesiell mangel eller bekymring, vil overvåkingsplanen bli justert for å fokusere på de spesielle områdene for stedet. Generelt vil nettsteder og pasienter som er tilknyttet et større brudd bli overvåket med større fullstendighet. Steder som anses å være i stor grad i samsvar med protokollen og regulatoriske krav basert på det første overvåkingsbesøket forventes å ha påfølgende besøk utført med redusert frekvens. Samlet sett vil studieteamet søke å optimalisere ressursbruken ved å fokusere på de mest kritiske dataelementene som kan påvirke fagets sikkerhet og/eller datakvalitet og integritet.

Deltakere som mottar ECP-behandling vil motta 24 behandlinger i løpet av 6-månedersperioden etter påmelding.

Tillatt behandling for refraktære BOS-pasienter i observasjonen vil bli bestilt etter legens skjønn.

Behandling for nylig diagnostiserte BOS-pasienter i kontrollarmen i den randomiserte kontrollstudien vil bli diktert av standarden for omsorg innen hver innskrivende institusjon og vil involvere endringer i immunsuppressive midler. Disse pasientene vil ikke være kvalifisert til å motta ECP-behandling.

Bortsett fra ECP, vil ingen andre intervensjoner for BOS bli brukt bortsett fra Azitromycin for pasienter i den randomiserte Early Photopheresis Intervention-armen.

En forbedring i FEV1-målingen tatt fra lungefunksjonstesten vil bli brukt for å vurdere suksessen eller nytten av ECP-behandlingen. Pasienter vil ha spirometri den første uken av behandlingen, som gjentas hver 30. dag det første året, og deretter årlig i Refractory BOS-kohorten som er tildelt ECP-behandling. Pasienten vil ha spirometri den første uken av behandlingen, og gjentatt hver 30. dag det første året, og deretter hver 2. måned i den NYE BIM-kohorten. Alle pasienter vil bli fulgt i 5 år. Det er hensyn til crossover innebygd i protokollen.

Statistiske metoder. Det primære resultatet i RCT eller New BOS vil se på årlig kumulativ dødelighet. Utfallene mellom de to BOS-sykdomslagene vil bli vurdert separat. I refraktær BOS vil en klinisk respons bli bestemt ved å bruke FEV1 som det primære endepunktet og vil bli definert som en 50 % eller mer reduksjon i nedgangen av FEV1 vurdert ved å sammenligne gjennomsnittlig rate av FEV1-nedgang over de 6 månedene før ECP mot den gjennomsnittlige frekvensen av FEV1-nedgang i løpet av de 12 månedene etter oppstart av ECP.

Deltakerne vil bli fulgt i opptil fem år eller frem til deres dødsdato, og følgende data vil bli samlet inn årlig etter det første året: Spirometriresultater, antall utførte vedlikeholdsbehandlinger for ekstrakorporal fotoferese og livskvalitetsundersøkelser vil bli tabellert.