Fotoférese extracorpórea para receptores do Medicare de aloenxertos pulmonares (ECP)

O transplante pulmonar tornou-se o tratamento de escolha para pacientes selecionados com doença pulmonar em estágio terminal. A sobrevida a longo prazo após o transplante permanece decepcionante. A rejeição crônica na forma de síndrome de bronquiolite obliterante (BOS) emergiu como o principal obstáculo para melhores resultados a longo prazo e é a principal causa de morte após o primeiro ano após o transplante. Este distúrbio é um processo cicatricial fibroproliferativo que envolve o estreitamento do lúmen das vias aéreas e, por fim, a obliteração luminal completa. Fisiologicamente e clinicamente, esse estreitamento luminal resulta em limitação do fluxo aéreo e falta de ar. A confirmação histológica de BOS é difícil com biópsias pulmonares obtidas por broncoscopia devido à distribuição irregular do distúrbio e amostragem inadequada de pequenas vias aéreas com biópsias pulmonares transbrônquicas. Como resultado, a BOS é diagnosticada e classificada pelo declínio na medição do Volume Expiratório Forçado em 1 Segundo (VEF1) de um teste de função pulmonar.

Em geral, a SBO é tratada pela intensificação do esquema imunossupressor. A abordagem específica varia de centro para centro, mas geralmente inclui a otimização do regime imunossupressor de manutenção para incluir tacrolimus e micofenolato de mofetil, esteróides em altas doses e um curso de globulina antitimócito. Apesar do tratamento, a maioria dos pacientes continua apresentando declínio progressivo da função pulmonar, resultando em piora do estado funcional, da qualidade de vida e, finalmente, falha do enxerto e morte.

A fotoférese extracorpórea (FEC) tem sido utilizada em alguns centros como tratamento de resgate para SBO progressiva. A ECP envolve a separação do sangue do paciente em um componente enriquecido com leucócitos (buffy coat) e um componente com depleção de leucócitos. A buffy coat é então fotossensibilizada com 8-metoxipsoraleno e tratada com luz ultravioleta dentro de uma câmara de fotossensibilização, resultando em apoptose de leucócitos. Embora o mecanismo exato de ação da ECP não seja claro, acredita-se que a reinfusão dessa população de leucócitos apoptóticos na circulação do paciente resulte em alterações nas células apresentadoras de antígenos, nos perfis de citocinas e na expansão das células T reguladoras.

Em 2 de maio de 2012, os Centros de Serviços Medicare e Medicaid emitiram um Memorando de Decisão afirmando que o ECP é coberto para os beneficiários do Medicare para o tratamento de BOS após transplante de aloenxerto pulmonar somente quando o procedimento é fornecido sob um estudo de pesquisa clínica.

Este estudo analisa (1) a detecção precoce de bronquiolite obliterante ou BOS refratária usando uma abordagem de monitoramento de espirometria padronizada e mais frequente (ou seja, definida como o uso de espirometria laboratorial mais frequente a cada 4-8 semanas) e (2) implementação precoce de ECP em ambos os participantes com BOS refratária em estágio inicial e também como terapia de primeira linha em um subconjunto de participantes no diagnóstico inicial de BOS, no contexto de um novo estudo controlado randomizado.

O estudo analisará se certos estados de doença coexistentes ou variáveis ​​demográficas, funcionais, relacionadas ao tratamento ou diagnóstico relacionadas ao paciente (por exemplo, extensão ou significância estatística da taxa de declínio de FEV1 pré-PCE) pode provar ter valor preditivo na identificação de subconjuntos de pacientes com BOS que são prováveis, ou improváveis, de experimentar taxa reduzida de declínio ou estabilização em FEV1 após o tratamento de PCE. Portanto, este estudo procurará inscrever uma grande série de pacientes de vários centros dos EUA para confirmar que o ECP reduz significativamente a taxa de declínio do VEF1 em pacientes com BOS refratários à terapia imunossupressora padrão e para capturar e avaliar dados demográficos específicos do paciente, relacionados ao tratamento, variáveis ​​diagnósticas, funcionais e relacionadas à comorbidade que podem prever os resultados após a terapia com ECP.

Este estudo inclui um estudo controlado randomizado que comparará os resultados em pacientes com BOS recém-diagnosticada que receberam tratamento convencional (ou seja, que envolve o padrão de atendimento no respectivo centro de inscrição) ou ECP para tratamento de primeira linha de Nova BOS. O componente de ensaio controlado randomizado do estudo permitirá a avaliação dos benefícios potenciais de sobrevida e qualidade de vida do tratamento precoce da BOS com ECP de primeira linha.

Indivíduos com BOS refratária que concordarem em participar do estudo serão informados do seguinte: para limitar o uso (e os riscos inerentes) da terapia com PCE aos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar, sua elegibilidade para receber PCE dentro do estudo será determinado pela análise da equipe de estudo de seus testes de função pulmonar pré-inscrição, juntamente com informações de seu médico.

Indivíduos com BOS recém-diagnosticada que concordam em participar do estudo serão informados de que serão designados aleatoriamente para um grupo de controle (Controle) que receberá o padrão local de atendimento para gerenciamento de sua BOS ou para uma intervenção precoce de fotoférese ( EPI) que receberá o ECP como gestão de primeira linha do BOS.

O protocolo estabelece critérios específicos de inclusão e exclusão tanto para o participante com BOS refratária quanto para o participante com BOS recém-diagnosticado. Assim que a elegibilidade for confirmada e o paciente fornecer consentimento informado, todas as medições de VEF1 capturadas nos 12 meses anteriores à inscrição serão inseridas no banco de dados eletrônico. Com base na inclinação do declínio do FEV1 ao longo do tempo e na obtenção de uma taxa estatisticamente significativa de declínio na função pulmonar no FEV1, o participante do BOS refratário será eletronicamente designado para tratamento com ECP ou observação. O participante com BOS recém-diagnosticado será randomizado para tratamento com ECP e terapia de imunossupressão padrão ou tratamento de controle, que é apenas terapia de imunossupressão padrão.

Ao participante será atribuído um número de identificação único criado a partir da base de dados eletrônica. Os dados demográficos do paciente, comorbidades, histórico médico, incluindo data do transplante pulmonar, doença subjacente que necessite de transplante pulmonar, sinais vitais, altura, peso e regime de imunossupressão atual serão inseridos na linha de base. Um questionário de qualidade de vida será solicitado no início e a cada 3 meses no primeiro ano e depois anualmente. Um teste de função pulmonar será capturado a cada 30 dias durante o primeiro ano em todos os pacientes, exceto o participante do BOS refratário designado para observação. Os testes de função pulmonar serão capturados a cada 30 dias durante os primeiros seis meses para o paciente em observação. Após os primeiros seis meses, o momento do teste de função pulmonar deve ser a cada 3 meses, no mínimo, para manter a elegibilidade para o tratamento de ECP. Certos documentos de origem não identificados serão exigidos e verificados em todos os formulários enviados eletronicamente. Os pontos de dados serão verificados em relação à fonte não identificada pelo Data Coordinating Center. O portal de entrada de dados on-line e o banco de dados do estudo conterão um mecanismo para a) indicar claramente o status de cada Formulário de Relato de Caso enviado, incluindo se o formulário de relato de caso está completo; b) listar a documentação de origem necessária c) indicar se o membro da equipe do centro e o investigador atestaram a validade dos dados no Formulário de Relato de Caso; e d) indicar se o Data Coordinating Center verificou a precisão dos elementos-chave dos dados do estudo e quais dados permanecem. Esse monitoramento centralizado complementará nossas visitas de monitoramento remoto durante o COVID. Para a maioria dos centros, uma visita inicial de monitoramento remoto ocorrerá após os três primeiros pacientes serem inscritos para garantir que o pessoal do centro entenda os processos e expectativas do estudo e para permitir a conclusão antecipada de treinamento adicional para solucionar quaisquer deficiências. Caso o monitoramento remoto ou no local revele áreas de deficiência ou preocupação em particular, o plano de monitoramento será ajustado para focar nessas áreas específicas do local. Em geral, sites e pacientes afiliados a uma violação grave serão monitorados com maior abrangência. Espera-se que os locais considerados em grande parte compatíveis com o protocolo e os requisitos regulatórios com base na visita de monitoramento inicial tenham visitas subsequentes realizadas com um nível reduzido de frequência. No geral, a equipe de estudo buscará otimizar o uso de recursos concentrando-se nos elementos de dados mais críticos que podem afetar a segurança do sujeito e/ou a qualidade e integridade dos dados.

Os participantes que receberem tratamento ECP receberão 24 tratamentos durante o período de 6 meses após a inscrição.

O tratamento permitido para pacientes com BOS refratária na observação será solicitado a critério do médico.

O tratamento para os pacientes com BOS recém-diagnosticados no braço de controle do estudo de controle randomizado será ditado pelo padrão de atendimento em cada instituição de inscrição e envolverá mudanças nos agentes imunossupressores. Esses pacientes não serão elegíveis para receber tratamento com ECP.

Além da ECP, nenhuma outra intervenção para BOS será usada, exceto para Azitromicina para pacientes no braço randomizado de Intervenção de Fotoférese Precoce.

Uma melhora na medida do VEF1 obtida no teste de função pulmonar será usada para avaliar o sucesso ou o benefício do tratamento com ECP. Os pacientes farão espirometria na primeira semana de terapia, que é repetida a cada 30 dias durante o primeiro ano, e depois anualmente na coorte de BOS refratária designada para tratamento com ECP. O paciente fará espirometria na primeira semana de terapia e repetirá a cada 30 dias durante o primeiro ano e, a seguir, a cada 2 meses na nova coorte BOS. Todos os pacientes serão acompanhados por 5 anos. Há considerações para crossover incorporadas ao protocolo.

Métodos estatísticos. O desfecho primário no RCT ou New BOS analisará a mortalidade cumulativa anual. Os resultados entre os dois estratos de gravidade da doença BOS serão avaliados separadamente. Na BOS refratária, uma resposta clínica será determinada usando o VEF1 como desfecho primário e será definida como uma redução de 50% ou mais na taxa de declínio do VEF1 avaliada comparando a taxa média de declínio do VEF1 nos 6 meses anteriores à ECP contra a taxa média de declínio do VEF1 durante os 12 meses após o início do ECP.

Os participantes serão acompanhados por até cinco anos ou até a data de sua morte e os seguintes dados serão coletados anualmente após o primeiro ano: Os resultados da espirometria, o número de tratamentos de fotoférese extracorpórea de manutenção realizados e as pesquisas de qualidade de vida serão tabuladas.