Fotoféresis extracorpórea para beneficiarios de Medicare de aloinjertos de pulmón (ECP)

El trasplante de pulmón se ha convertido en el tratamiento de elección para pacientes seleccionados con enfermedad pulmonar en etapa terminal. La supervivencia a largo plazo después del trasplante sigue siendo decepcionante. El rechazo crónico en forma de síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) se ha convertido en el principal obstáculo para obtener mejores resultados a largo plazo y es la principal causa de muerte más allá del primer año después del trasplante. Este trastorno es un proceso de cicatrización fibroproliferativa que implica el estrechamiento de la luz de las vías respiratorias y, en última instancia, la obliteración completa de la luz. Fisiológica y clínicamente, este estrechamiento luminal da como resultado una limitación del flujo de aire y dificultad para respirar. La confirmación histológica de BOS es difícil con biopsias pulmonares obtenidas mediante broncoscopia debido a la distribución parcheada del trastorno y al muestreo inadecuado de las vías respiratorias pequeñas con biopsias pulmonares transbronquiales. Como resultado, el BOS se diagnostica y clasifica por la disminución en la medición del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) de una prueba de función pulmonar.

En general, el SBO se trata intensificando el régimen inmunosupresor. El enfoque específico varía de un centro a otro, pero generalmente incluye optimizar el régimen inmunosupresor de mantenimiento para incluir tacrolimus y micofenolato mofetilo, esteroides en dosis altas y un curso de globulina antitimocítica. A pesar del tratamiento, la mayoría de los pacientes continúan mostrando una disminución progresiva de la función pulmonar, lo que resulta en un empeoramiento del estado funcional, la calidad de vida y, en última instancia, el fracaso del injerto y la muerte.

La fotoféresis extracorpórea (FEC) se ha utilizado en algunos centros como tratamiento de rescate para el SBO progresivo. La ECP consiste en separar la sangre del paciente en un componente enriquecido con leucocitos (capa leucocitaria) y un componente sin leucocitos. Luego, la capa leucocitaria se fotosensibiliza con 8-metoxipsoraleno y se trata con luz ultravioleta dentro de una cámara de fotosensibilización, lo que da como resultado la apoptosis de los leucocitos. Aunque el mecanismo de acción exacto de ECP no está claro, se cree que la reinfusión de esta población de leucocitos apoptóticos en la circulación del paciente produce alteraciones en las células presentadoras de antígenos, los perfiles de citoquinas y la expansión de las células T reguladoras.

El 2 de mayo de 2012, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid emitieron un Memorándum de decisión en el que se indica que la ECP está cubierta para los beneficiarios de Medicare para el tratamiento de BOS después de un trasplante de aloinjerto de pulmón solo cuando el procedimiento se proporciona en el marco de un estudio de investigación clínica.

Este estudio analiza (1) la detección temprana de bronquiolitis obliterante o BOS refractario utilizando un enfoque de monitoreo de espirometría más frecuente y estandarizado (es decir, definido como el uso de espirometría de laboratorio más frecuente cada 4 a 8 semanas) y (2) la implementación temprana de ECP en ambos participantes con SBO refractario en estadio temprano y también como terapia de primera línea en un subconjunto de participantes en el diagnóstico inicial de SBO, en el contexto de un nuevo ensayo controlado aleatorizado.

El estudio analizará si ciertos estados de enfermedad coexistentes o variables demográficas, funcionales, relacionadas con el tratamiento o de diagnóstico relacionadas con el paciente (p. el grado o la significación estadística de la tasa de disminución del FEV1 antes de la ECP) ​​podría tener un valor predictivo para identificar subgrupos de pacientes con SBO que es probable, o poco probable, que experimenten una tasa reducida de disminución o estabilización del FEV1 después del tratamiento con ECP. Por lo tanto, este estudio buscará inscribir una gran serie de pacientes de múltiples centros de EE. UU. para confirmar que la ECP reduce significativamente la tasa de disminución del FEV1 en pacientes con BOS refractarios a la terapia estándar con medicamentos inmunosupresores, y para capturar y evaluar la demografía específica del paciente, relacionada con el tratamiento, variables diagnósticas, funcionales y relacionadas con la comorbilidad que pueden predecir los resultados después de la terapia con PAE.

Este estudio incluye un ensayo controlado aleatorizado que comparará los resultados en pacientes con SBO recién diagnosticado que reciben tratamiento convencional (es decir, que implica el estándar de atención en el centro de inscripción respectivo) o ECP para el tratamiento de primera línea del SBO nuevo. El componente de ensayo controlado aleatorizado del estudio permitirá la evaluación de los beneficios potenciales de supervivencia y calidad de vida del tratamiento temprano del SBO con PAE de primera línea.

A los sujetos con BOS refractario que acepten participar en el estudio se les informará lo siguiente: para limitar el uso (y los riesgos asociados) de la terapia de ECP a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse, se determinará su elegibilidad para recibir ECP dentro del estudio. determinado por el análisis del equipo de estudio de sus pruebas de función pulmonar previas a la inscripción junto con la información de su médico.

A los sujetos con SBO recién diagnosticado que acepten participar en el estudio se les informará que serán asignados al azar a un grupo de control (Control) que recibirá el estándar de atención local para el manejo de su SBO o a una intervención de fotoféresis temprana ( EPI) que recibirán ECP como gestión de primera línea de BOS.

El protocolo establece criterios específicos de inclusión y exclusión tanto para el participante con BOS refractario como para el participante con BOS recién diagnosticado. Una vez que se confirme la elegibilidad y el paciente haya dado su consentimiento informado, todas las mediciones de FEV1 capturadas dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción se ingresarán en la base de datos electrónica. En función de la pendiente de la disminución del FEV1 a lo largo del tiempo y el logro de una tasa estadísticamente significativa de disminución de la función pulmonar en el FEV1, el participante de BOS refractario se asignará electrónicamente al tratamiento de ECP o a la observación. El participante con BOS recién diagnosticado será aleatorizado para recibir tratamiento de ECP y terapia de inmunosupresión estándar o tratamiento de control que es solo terapia de inmunosupresión estándar.

Al participante se le asignará un número de identificación único creado a partir de la base de datos electrónica. Los datos demográficos del paciente, las comorbilidades, el historial médico, incluida la fecha del trasplante de pulmón, la enfermedad subyacente que requiere el trasplante de pulmón, los signos vitales, la altura, el peso y el régimen de inmunosupresión actual se ingresarán al inicio del estudio. Se realizará un Cuestionario de Calidad de Vida al inicio y cada 3 meses el primer año y luego anualmente. Se capturará una prueba de función pulmonar cada 30 días durante el primer año en todos los pacientes, excepto el participante de BOS refractario asignado a la observación. Las pruebas de función pulmonar se capturarán cada 30 días durante los primeros seis meses para el paciente en observación. Después de los primeros seis meses, el momento de las pruebas de función pulmonar debe ser cada 3 meses como mínimo para mantener la elegibilidad para el tratamiento de PAE. Ciertos documentos fuente no identificados serán requeridos y verificados en todos los formularios enviados electrónicamente. Los puntos de datos serán verificados contra fuentes no identificadas por el Centro de Coordinación de Datos. El portal de entrada de datos en línea y la base de datos del estudio contendrá un mecanismo para a) indicar claramente el estado de cada Formulario de informe de caso enviado, incluso si el formulario de informe de caso está completo; b) enumere la documentación fuente necesaria; c) indique si el miembro del personal del sitio y el investigador han atestiguado la validez de los datos en el Formulario de informe de caso; y d) indicar si el Centro de Coordinación de Datos ha verificado la precisión de los elementos clave de los datos del estudio y qué consultas de datos quedan. Este monitoreo centralizado complementará nuestras visitas de monitoreo remoto durante COVID. Para la mayoría de los sitios, se realizará una visita inicial de monitoreo del sitio remoto después de que se inscriban los primeros tres pacientes para garantizar que el personal del sitio comprenda los procesos y las expectativas del estudio, y para permitir la finalización temprana de capacitación adicional para abordar cualquier deficiencia. En caso de que el monitoreo remoto o en el sitio revele áreas de deficiencia o preocupación particular, el plan de monitoreo se ajustará para enfocarse en esas áreas particulares del sitio. En general, los sitios y pacientes afiliados a una violación mayor serán monitoreados con mayor exhaustividad. Se espera que los sitios que se considera que cumplen en gran medida con el protocolo y los requisitos reglamentarios según la visita de monitoreo inicial tengan visitas posteriores con un nivel reducido de frecuencia. En general, el equipo de estudio buscará optimizar el uso de recursos centrándose en los elementos de datos más críticos que pueden afectar la seguridad del sujeto y/o la calidad e integridad de los datos.

Los participantes que reciben tratamiento ECP recibirán 24 tratamientos durante el período de 6 meses posterior a la inscripción.

El tratamiento permitido para pacientes con BOS refractario en la observación se ordenará a discreción de los médicos.

El tratamiento para los pacientes con SBO recién diagnosticados en el brazo de control del ensayo de control aleatorizado estará dictado por el estándar de atención dentro de cada institución de inscripción e implicará cambios en los agentes inmunosupresores. Estos pacientes no serán elegibles para recibir tratamiento ECP.

Aparte de ECP, no se usará ninguna otra intervención para BOS excepto Azitromicina para pacientes en el brazo aleatorizado de Intervención de Fotoféresis Temprana.

Se utilizará una mejora en la medición de FEV1 obtenida de la prueba de función pulmonar para evaluar el éxito o el beneficio del tratamiento de ECP. A los pacientes se les realizará una espirometría la primera semana de terapia, que se repite cada 30 días durante el primer año, y luego anualmente en la cohorte de BOS refractarios asignados al tratamiento de ECP. A los pacientes se les realizará una espirometría la primera semana de terapia, y se repetirá cada 30 días durante el primer año, y luego cada 2 meses en la cohorte NEW BOS. Todos los pacientes serán seguidos durante 5 años. Hay consideraciones para el cruce integradas en el protocolo.

Métodos de estadística. El resultado primario en el RCT o New BOS analizará la mortalidad acumulada anual. Los resultados entre los dos estratos de gravedad de la enfermedad BOS se evaluarán por separado. En BOS refractario, se determinará una respuesta clínica utilizando el FEV1 como criterio principal de valoración y se definirá como una reducción del 50 % o más en la tasa de disminución de FEV1 evaluada comparando la tasa promedio de disminución de FEV1 durante los 6 meses anteriores a la ECP frente a la tasa media de descenso del FEV1 durante los 12 meses siguientes al inicio de la ECP.

Los participantes serán seguidos hasta por cinco años o hasta la fecha de su muerte y se recopilarán anualmente los siguientes datos después del primer año: resultados de espirometría, número de tratamientos de fotoféresis extracorpórea de mantenimiento realizados y encuestas de calidad de vida.