Extrakorporale Photopherese für Medicare-Empfänger von Lungentransplantaten (ECP)

Die Lungentransplantation ist für ausgewählte Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium zur Behandlung der Wahl geworden. Das Langzeitüberleben nach Transplantation bleibt enttäuschend. Die chronische Abstoßung in Form des Bronchiolitis-obliterans-Syndroms (BOS) hat sich als das Haupthindernis für bessere Langzeitergebnisse erwiesen und ist die häufigste Todesursache über das erste Jahr nach der Transplantation hinaus. Diese Störung ist ein fibroproliferativer Vernarbungsprozess, der die Verengung des Atemwegslumens und schließlich die vollständige Lumenobliteration beinhaltet. Physiologisch und klinisch führt diese Lumenverengung zu einer Einschränkung des Luftstroms und Atemnot. Die histologische Bestätigung des BOS ist mit bronchoskopieerzeugten Lungenbiopsien schwierig, da die Erkrankung ungleichmäßig verteilt ist und die Probenahme der kleinen Atemwege bei transbronchialen Lungenbiopsien unzureichend ist. Als Ergebnis wird BOS durch die Messung des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) aus einem Lungenfunktionstest diagnostiziert und inszeniert.

Im Allgemeinen wird BOS durch Intensivierung des immunsuppressiven Regimes behandelt. Der spezifische Ansatz ist von Zentrum zu Zentrum unterschiedlich, umfasst jedoch typischerweise die Optimierung der immunsuppressiven Erhaltungstherapie, um Tacrolimus und Mycophenolatmofetil, hochdosierte Steroide und eine Behandlung mit Anti-Thymozyten-Globulin einzubeziehen. Trotz der Behandlung zeigen die meisten Patienten weiterhin eine fortschreitende Abnahme der Lungenfunktion, was zu einer Verschlechterung des funktionellen Zustands, der Lebensqualität und schließlich zum Versagen des Transplantats und zum Tod führt.

Die extrakorporale Photopherese (ECP) wurde in einigen Zentren als Salvage-Behandlung für progressives BOS verwendet. Bei der ECP wird das Blut des Patienten in eine mit Leukozyten angereicherte Komponente (Buffy Coat) und eine mit Leukozyten abgereicherte Komponente getrennt. Der Buffy Coat wird dann mit 8-Methoxypsoralen photosensibilisiert und in einer Photosensibilisierungskammer mit ultraviolettem Licht behandelt, was zu Leukozytenapoptose führt. Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus von ECP unklar ist, wird angenommen, dass die Reinfusion dieser apoptotischen Leukozytenpopulation in den Kreislauf des Patienten zu Veränderungen in antigenpräsentierenden Zellen, Zytokinprofilen und der Expansion von regulatorischen T-Zellen führt.

Am 2. Mai 2012 haben die Centers for Medicare & Medicaid Services ein Entscheidungsmemorand herausgegeben, das besagt, dass ECP für Medicare-Begünstigte für die Behandlung von BOS nach einer allogenen Lungentransplantation nur dann abgedeckt ist, wenn das Verfahren im Rahmen einer klinischen Forschungsstudie durchgeführt wird.

Diese Studie befasst sich mit (1) Früherkennung von Bronchiolitis obliterans oder refraktärem BOS unter Verwendung eines standardisierten, häufigeren Spirometrie-Überwachungsansatzes (d. h. definiert als entweder häufigere laborbasierte Spirometrie alle 4-8 Wochen) und (2) frühe Implementierung von ECP sowohl bei Teilnehmern mit refraktärem BOS im Frühstadium als auch als Erstlinientherapie bei einer Untergruppe von Teilnehmern bei der Erstdiagnose von BOS im Rahmen einer neuen randomisierten kontrollierten Studie.

In der Studie wird untersucht, ob bestimmte gleichzeitig bestehende Krankheitszustände oder patientenbezogene demografische, funktionelle, behandlungsbezogene oder diagnostische Variablen (z. Ausmaß oder statistische Signifikanz der Rate des FEV1-Abfalls vor der ECP) ​​könnte sich als prädiktiv erweisen, um Untergruppen von BOS-Patienten zu identifizieren, bei denen es wahrscheinlich oder unwahrscheinlich ist, dass sie nach der ECP-Behandlung eine verringerte Rate des Abfalls oder eine Stabilisierung des FEV1 erfahren. Daher wird diese Studie darauf abzielen, eine große Anzahl von Patienten aus mehreren US-amerikanischen Zentren aufzunehmen, um zu bestätigen, dass ECP die Rate des FEV1-Abfalls bei BOS-Patienten, die auf eine standardmäßige immunsuppressive medikamentöse Therapie nicht ansprechen, signifikant reduziert, und um bestimmte demografische, behandlungsbezogene, diagnostische, funktionelle und komorbiditätsbezogene Variablen, die Ergebnisse nach einer ECP-Therapie vorhersagen können.

Diese Studie umfasst eine randomisierte kontrollierte Studie, die die Ergebnisse bei Patienten mit neu diagnostiziertem BOS vergleicht, die entweder konventionell (d. h. das umfasst den Behandlungsstandard im jeweiligen Aufnahmezentrum) oder ECP für die Erstlinienbehandlung von neuem BOS erhalten. Die randomisierte kontrollierte Studienkomponente der Studie ermöglicht die Bewertung potenzieller Überlebens- und Lebensqualitätsvorteile einer frühen Behandlung von BOS mit Erstlinien-ECP.

Probanden mit refraktärem BOS, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, werden über Folgendes informiert: Um die Anwendung (und die damit verbundenen Risiken) der ECP-Therapie auf diejenigen Patienten zu beschränken, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, wird ihre Berechtigung zur Behandlung mit ECP im Rahmen der Studie festgelegt bestimmt durch die Analyse des Studienteams ihrer Lungenfunktionstests vor der Aufnahme zusammen mit den Angaben ihres Arztes.

Probanden mit neu diagnostiziertem BOS, die der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden darüber informiert, dass sie nach dem Zufallsprinzip entweder einer Kontrollgruppe (Kontrolle) zugeteilt werden, die den lokalen Behandlungsstandard für die Behandlung ihres BOS erhält, oder einer frühen Photopherese-Intervention ( EPI)-Gruppe, die ECP als First-Line-Management von BOS erhalten wird.

Das Protokoll gibt spezifische Einschluss- und Ausschlusskriterien sowohl für den refraktären BOS-Teilnehmer als auch für den neu diagnostizierten BOS-Teilnehmer an. Sobald die Eignung bestätigt ist und der Patient seine informierte Einwilligung erteilt hat, werden alle FEV1-Messungen, die innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung erfasst wurden, in die elektronische Datenbank eingegeben. Basierend auf der Steigung des FEV1-Abfalls im Laufe der Zeit und dem Erreichen einer statistisch signifikanten Abnahmerate der Lungenfunktion im FEV1 wird der Refraktär-BOS-Teilnehmer elektronisch entweder einer ECP-Behandlung oder einer Beobachtung zugewiesen. Der neu diagnostizierte BOS-Teilnehmer wird randomisiert entweder einer ECP-Behandlung und einer Standard-Immunsuppressionstherapie oder einer Kontrollbehandlung unterzogen, die nur eine Standard-Immunsuppressionstherapie ist.

Dem Teilnehmer wird eine aus der elektronischen Datenbank erstellte eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen. Die demografischen Daten des Patienten, Komorbiditäten, Krankengeschichte einschließlich Datum der Lungentransplantation, Grunderkrankung, die eine Lungentransplantation erforderlich macht, Vitalfunktionen, Größe, Gewicht und das aktuelle Immunsuppressionsschema werden zu Studienbeginn eingegeben. Ein Fragebogen zur Lebensqualität wird zu Studienbeginn und im ersten Jahr alle 3 Monate und dann jährlich gestellt. Ein Lungenfunktionstest wird im ersten Jahr alle 30 Tage bei allen Patienten durchgeführt, mit Ausnahme des Refraktär-BOS-Teilnehmers, der der Beobachtung zugewiesen wurde. Lungenfunktionstests werden für den Beobachtungspatienten in den ersten sechs Monaten alle 30 Tage erfasst. Nach den ersten sechs Monaten muss der Zeitpunkt der Lungenfunktionsprüfung mindestens alle 3 Monate erfolgen, um die Eignung für eine ECP-Behandlung aufrechtzuerhalten. Bestimmte nicht identifizierte Quelldokumente werden auf allen elektronisch übermittelten Formularen verlangt und überprüft. Datenpunkte werden vom Data Coordinating Center anhand einer nicht identifizierten Quelle überprüft. Das Online-Dateneingabeportal und die Studiendatenbank enthalten einen Mechanismus, um a) den Status jedes eingereichten Fallberichtsformulars klar anzugeben, einschließlich der Frage, ob das Fallberichtsformular vollständig ist; b) die benötigte Quellendokumentation auflisten; c) angeben, ob der Mitarbeiter vor Ort und der Ermittler die Gültigkeit der Daten auf dem Fallberichtsformular bestätigt haben; und d) angeben, ob das Datenkoordinierungszentrum die Genauigkeit der Schlüsselelemente der Studiendaten überprüft hat und welche Datenabfragen noch bestehen. Diese zentralisierte Überwachung wird unsere Fernüberwachungsbesuche während COVID ergänzen. An den meisten Standorten erfolgt nach der Aufnahme der ersten drei Patienten ein erster Fernüberwachungsbesuch, um sicherzustellen, dass das Personal des Standorts die Studienprozesse und -erwartungen versteht, und um einen frühzeitigen Abschluss zusätzlicher Schulungen zur Behebung etwaiger Mängel zu ermöglichen. Sollte die Fern- oder Vor-Ort-Überwachung Bereiche mit besonderen Mängeln oder Bedenken aufdecken, wird der Überwachungsplan angepasst, um sich auf diese bestimmten Bereiche für den Standort zu konzentrieren. Im Allgemeinen werden Standorte und Patienten, die mit einem schwerwiegenden Verstoß in Verbindung stehen, umfassender überwacht. Bei Standorten, die auf der Grundlage des ersten Überwachungsbesuchs als weitgehend konform mit dem Protokoll und den behördlichen Anforderungen gelten, wird erwartet, dass nachfolgende Besuche mit geringerer Häufigkeit durchgeführt werden. Insgesamt wird das Studienteam versuchen, die Ressourcennutzung zu optimieren, indem es sich auf die kritischsten Datenelemente konzentriert, die sich auf die Sicherheit der Probanden und/oder die Datenqualität und -integrität auswirken können.

Teilnehmer, die eine ECP-Behandlung erhalten, erhalten 24 Behandlungen über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Anmeldung.

Die zulässige Behandlung für refraktäre BOS-Patienten in der Beobachtung wird nach Ermessen des Arztes angeordnet.

Die Behandlung der neu diagnostizierten BOS-Patienten im Kontrollarm der randomisierten Kontrollstudie wird durch den Behandlungsstandard in jeder teilnehmenden Einrichtung bestimmt und beinhaltet Änderungen bei immunsuppressiven Wirkstoffen. Diese Patienten kommen nicht für eine ECP-Behandlung infrage.

Außer ECP werden keine anderen Interventionen für BOS verwendet, mit Ausnahme von Azithromycin für Patienten im randomisierten Arm der frühen Photopherese-Intervention.

Eine Verbesserung der FEV1-Messung aus dem Lungenfunktionstest wird verwendet, um den Erfolg oder den Nutzen der ECP-Behandlung zu beurteilen. Die Patienten werden in der ersten Therapiewoche einer Spirometrie unterzogen, die im ersten Jahr alle 30 Tage wiederholt wird, und dann jährlich in der Kohorte mit refraktärem BOS, die der ECP-Behandlung zugeordnet ist. Die Patienten werden in der ersten Therapiewoche einer Spirometrie unterzogen und im ersten Jahr alle 30 Tage und dann alle 2 Monate in der NEUEN BOS-Kohorte wiederholt. Alle Patienten werden 5 Jahre lang beobachtet. Es gibt Überlegungen zum Crossover, die in das Protokoll eingebaut sind.

Statistische Methoden. Das primäre Ergebnis im RCT oder New BOS befasst sich mit der jährlichen kumulativen Sterblichkeit. Die Ergebnisse zwischen den beiden BOS-Krankheitsschwereschichten werden getrennt bewertet. Bei refraktärem BOS wird ein klinisches Ansprechen unter Verwendung von FEV1 als primärem Endpunkt bestimmt und als 50 % oder mehr Reduktion der Abnahmerate von FEV1 definiert, bewertet durch Vergleich der durchschnittlichen Abnahmerate von FEV1 über die 6 Monate vor ECP gegenüber der durchschnittlichen Rate des FEV1-Abfalls über die 12 Monate nach Beginn der ECP.

Die Teilnehmer werden bis zu fünf Jahre oder bis zu ihrem Todesdatum beobachtet und die folgenden Daten werden jährlich nach dem ersten Jahr erhoben: Spirometrie-Ergebnisse, die Anzahl der durchgeführten extrakorporalen Photopherese-Erhaltungsbehandlungen und Erhebungen zur Lebensqualität werden tabelliert.