Fotoferesi extracorporea per destinatari Medicare di allotrapianti polmonari (ECP)

Il trapianto di polmone è diventato il trattamento di scelta per pazienti selezionati con malattia polmonare allo stadio terminale. La sopravvivenza a lungo termine dopo il trapianto rimane deludente. Il rigetto cronico sotto forma di sindrome da bronchiolite obliterante (BOS) è emerso come il principale ostacolo a migliori risultati a lungo termine ed è la principale causa di morte oltre il primo anno dopo il trapianto. Questo disturbo è un processo di cicatrizzazione fibroproliferativa che comporta il restringimento del lume delle vie aeree e infine la completa obliterazione del lume. Fisiologicamente e clinicamente, questo restringimento del lume provoca limitazione del flusso aereo e dispnea. La conferma istologica della BOS è difficile con le biopsie polmonari ottenute per broncoscopia a causa della distribuzione irregolare della malattia e del campionamento inadeguato delle piccole vie aeree con biopsie polmonari transbronchali. Di conseguenza, la BOS viene diagnosticata e messa in scena dal declino della misurazione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) da un test di funzionalità polmonare.

In generale, la BOS viene trattata intensificando il regime immunosoppressivo. L'approccio specifico varia da centro a centro, ma in genere include l'ottimizzazione del regime immunosoppressivo di mantenimento per includere tacrolimus e micofenolato mofetile, steroidi ad alte dosi e un ciclo di globulina anti-timocita. Nonostante il trattamento, la maggior parte dei pazienti continua a mostrare un progressivo declino della funzione polmonare con conseguente peggioramento dello stato funzionale, della qualità della vita e, infine, del fallimento del trapianto e della morte.

La fotoferesi extracorporea (ECP) è stata utilizzata in alcuni centri come trattamento di salvataggio per la BOS progressiva. L'ECP comporta la separazione del sangue del paziente in un componente arricchito di leucociti (buffy coat) e un componente impoverito di leucociti. Il buffy coat viene quindi fotosensibilizzato con 8-metossipsoralene e trattato con luce ultravioletta all'interno di una camera di fotosensibilizzazione, con conseguente apoptosi dei leucociti. Sebbene l'esatto meccanismo d'azione dell'ECP non sia chiaro, si ritiene che la re-infusione di questa popolazione di leucociti apoptotici nella circolazione del paziente provochi alterazioni nelle cellule presentanti l'antigene, nei profili delle citochine e nell'espansione delle cellule T regolatorie.

Il 2 maggio 2012, i Centers for Medicare & Medicaid Services hanno emesso un memorandum decisionale in cui si afferma che l'ECP è coperta per i beneficiari Medicare per il trattamento della BOS in seguito a trapianto di polmone allotrapianto solo quando la procedura viene fornita nell'ambito di uno studio di ricerca clinica.

Questo studio esamina (1) la diagnosi precoce di bronchiolite obliterante o BOS refrattaria utilizzando un approccio di monitoraggio spirometrico standardizzato e più frequente (vale a dire, definito come l'utilizzo di una spirometria di laboratorio più frequente ogni 4-8 settimane) e (2) l'implementazione precoce dell'ECP in entrambi i partecipanti con BOS refrattaria allo stadio iniziale e anche come terapia di prima linea in un sottogruppo di partecipanti alla diagnosi iniziale di BOS, nel contesto di un nuovo studio controllato randomizzato.

Lo studio esaminerà se determinati stati patologici coesistenti o variabili demografiche, funzionali, terapeutiche o diagnostiche correlate al paziente (ad es. estensione o significatività statistica del tasso di declino del FEV1 pre-ECP) potrebbe dimostrare di avere un valore predittivo nell'identificare i sottogruppi di pazienti con BOS che è probabile, o improbabile, che sperimentino un tasso ridotto di declino o stabilizzazione del FEV1 dopo il trattamento con ECP. Pertanto, questo studio cercherà di arruolare un'ampia serie di pazienti provenienti da più centri statunitensi per confermare che l'ECP riduce significativamente il tasso di declino del FEV1 nei pazienti con BOS refrattari alla terapia farmacologica immunosoppressiva standard e per acquisire e valutare specifici pazienti demografici, correlati al trattamento, variabili diagnostiche, funzionali e correlate alla comorbilità che possono predire i risultati dopo la terapia ECP.

Questo studio include uno studio controllato randomizzato che confronterà i risultati nei pazienti con BOS di nuova diagnosi che ricevono sia convenzionale (cioè, che coinvolge lo standard di cura presso il rispettivo centro di arruolamento) o ECP per la gestione di prima linea di New BOS. La componente di sperimentazione controllata randomizzata dello studio consentirà la valutazione dei potenziali benefici in termini di sopravvivenza e qualità della vita del trattamento precoce della BOS con ECP di prima linea.

I soggetti con BOS refrattaria che accettano di partecipare allo studio saranno informati di quanto segue: per limitare l'uso (e i rischi associati) della terapia ECP a quei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio, la loro idoneità a ricevere ECP all'interno dello studio sarà determinato dall'analisi del team di studio dei test di funzionalità polmonare pre-arruolamento insieme al contributo del proprio medico.

I soggetti con BOS di nuova diagnosi che accettano di partecipare allo studio saranno informati che verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di controllo (controllo) che riceverà lo standard di cura locale per la gestione della loro BOS o a un intervento di fotoferesi precoce ( EPI) che riceverà ECP come gestione di prima linea di BOS.

Il protocollo stabilisce specifici criteri di inclusione ed esclusione sia per il partecipante BOS refrattario che per il partecipante BOS di nuova diagnosi. Una volta confermata l'idoneità e il paziente ha fornito il consenso informato, tutte le misurazioni del FEV1 acquisite nei 12 mesi precedenti l'arruolamento verranno inserite nel database elettronico. Sulla base della pendenza del declino del FEV1 nel tempo e del raggiungimento di un tasso statisticamente significativo di declino della funzione polmonare nel FEV1, il partecipante BOS refrattario verrà assegnato elettronicamente al trattamento ECP o all'osservazione. Il partecipante BOS di nuova diagnosi sarà randomizzato al trattamento ECP e alla terapia immunosoppressiva standard o al trattamento di controllo che è solo la terapia immunosoppressiva standard.

Al partecipante verrà assegnato un numero identificativo univoco creato dalla banca dati elettronica. I dati demografici del paziente, le comorbilità, la storia medica inclusa la data del trapianto di polmone, la malattia di base che richiede il trapianto di polmone, i segni vitali, l'altezza, il peso e l'attuale regime di immunosoppressione saranno inseriti al basale. Un questionario sulla qualità della vita verrà posto al basale e ogni 3 mesi il primo anno e poi annualmente. Un test di funzionalità polmonare verrà catturato ogni 30 giorni per il primo anno su tutti i pazienti tranne il Partecipante BOS refrattario assegnato all'osservazione. I test di funzionalità polmonare verranno acquisiti ogni 30 giorni per i primi sei mesi per il paziente in osservazione. Dopo i primi sei mesi, la tempistica dei test di funzionalità polmonare deve essere almeno ogni 3 mesi per mantenere l'idoneità al trattamento ECP. Alcuni documenti di origine anonimi saranno richiesti e verificati su tutti i moduli inviati elettronicamente. I punti dati saranno verificati rispetto alla fonte anonima dal Centro di coordinamento dati. Il portale di inserimento dati online e il database dello studio conterranno un meccanismo per a) indicare chiaramente lo stato di ciascun modulo di segnalazione del caso presentato, incluso se il modulo di segnalazione del caso è completo; b) elencare la fonte della documentazione necessaria c) indicare se il membro del personale del sito e l'investigatore hanno attestato la validità dei dati sul Case Report Form; e d) indicare se il Centro di coordinamento dei dati ha verificato l'accuratezza degli elementi chiave dei dati dello studio e quali query di dati rimangono. Questo monitoraggio centralizzato integrerà le nostre visite di monitoraggio remoto durante COVID. Per la maggior parte dei centri, dopo l'arruolamento dei primi tre pazienti, si verificherà una visita iniziale di monitoraggio remoto del sito per garantire che il personale del centro comprenda i processi e le aspettative dello studio e per consentire il completamento anticipato della formazione aggiuntiva per affrontare eventuali carenze. Qualora il monitoraggio remoto o in loco riveli aree di particolare carenza o preoccupazione, il piano di monitoraggio sarà adeguato per concentrarsi su quelle aree particolari per il sito. In generale, i siti ei pazienti affiliati a una grave violazione saranno monitorati con maggiore completezza. Si prevede che i siti ritenuti ampiamente conformi al protocollo e ai requisiti normativi basati sulla visita di monitoraggio iniziale effettueranno visite successive con un livello di frequenza ridotto. Nel complesso, il team dello studio cercherà di ottimizzare l'uso delle risorse concentrandosi sugli elementi di dati più critici che possono influire sulla sicurezza del soggetto e/o sulla qualità e integrità dei dati.

I partecipanti che ricevono il trattamento ECP riceveranno 24 trattamenti nel periodo di 6 mesi successivo all'iscrizione.

Il trattamento consentito per i pazienti con BOS refrattaria nell'Osservatorio sarà ordinato a discrezione dei medici.

Il trattamento per i pazienti con BOS di nuova diagnosi nel braccio di controllo dello studio di controllo randomizzato sarà dettato dallo standard di cura all'interno di ciascun istituto arruolato e comporterà cambiamenti negli agenti immunosoppressori. Questi pazienti non saranno idonei a ricevere il trattamento ECP.

Oltre all'ECP, non verranno utilizzati altri interventi per la BOS ad eccezione dell'azitromicina per i pazienti nel braccio di intervento di fotoferesi precoce randomizzato.

Un miglioramento nella misurazione del FEV1 prelevato dal test di funzionalità polmonare verrà utilizzato per valutare il successo o il beneficio del trattamento ECP. I pazienti verranno sottoposti a spirometria la prima settimana di terapia, che viene ripetuta ogni 30 giorni per il primo anno, e poi annualmente nella coorte BOS refrattaria assegnata al trattamento ECP. Il paziente avrà la spirometria la prima settimana di terapia e ripetuta ogni 30 giorni per il primo anno, e poi ogni 2 mesi nella coorte NEW BOS. Tutti i pazienti saranno seguiti per 5 anni. Ci sono considerazioni per il crossover integrate nel protocollo.

Metodi statistici. L'esito primario nell'RCT o New BOS esaminerà la mortalità cumulativa annuale. I risultati tra i due strati di gravità della malattia BOS saranno valutati separatamente. Nella BOS refrattaria, una risposta clinica sarà determinata utilizzando il FEV1 come endpoint primario e sarà definita come una riduzione del 50% o superiore del tasso di declino del FEV1 valutato confrontando il tasso medio di declino del FEV1 nei 6 mesi precedenti l'ECP rispetto al tasso medio di declino del FEV1 nei 12 mesi successivi all'inizio dell'ECP.

I partecipanti saranno seguiti per un massimo di cinque anni o fino alla loro data di morte e i seguenti dati saranno raccolti annualmente dopo il primo anno: saranno tabulati i risultati della spirometria, il numero di trattamenti di fotoferesi extracorporea di mantenimento eseguiti e le indagini sulla qualità della vita.