Экстракорпоральный фотоферез для получателей аллотрансплантатов легких по программе Medicare (ECP)

Трансплантация легких стала методом выбора для некоторых пациентов с терминальной стадией заболевания легких. Долгосрочная выживаемость после трансплантации остается неутешительной. Хроническое отторжение в форме синдрома облитерирующего бронхиолита (СОБ) стало основным препятствием для улучшения долгосрочных результатов и основной причиной смерти после первого года после трансплантации. Это заболевание представляет собой процесс фибропролиферативного рубцевания, который включает сужение просвета дыхательных путей и, в конечном итоге, полную облитерацию просвета. Физиологически и клинически это сужение просвета приводит к ограничению воздушного потока и одышке. Гистологическое подтверждение СОБ затруднено при биопсии легкого, полученной при бронхоскопии, из-за пятнистого распределения заболевания и неадекватного отбора проб из мелких дыхательных путей при трансбронхиальной биопсии легкого. В результате БОС диагностируется и определяется по снижению объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) при исследовании функции легких.

Как правило, СОБ лечат усилением иммуносупрессивной терапии. Конкретный подход варьируется от центра к центру, но обычно включает оптимизацию поддерживающей иммуносупрессивной схемы, включающую такролимус и мофетил микофенолата, высокие дозы стероидов и курс антитимоцитарного глобулина. Несмотря на лечение, у большинства пациентов по-прежнему наблюдается прогрессирующее снижение функции легких, что приводит к ухудшению функционального состояния, качества жизни и, в конечном итоге, к отторжению трансплантата и смерти.

Экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) использовался в некоторых центрах в качестве спасительного лечения прогрессирующего СОБ. ECP включает разделение крови пациента на компонент, обогащенный лейкоцитами (лейкоцитарная пленка), и компонент, обедненный лейкоцитами. Затем лейкоцитарная пленка фотосенсибилизируется 8-метоксипсораленом и обрабатывается ультрафиолетовым светом в камере для фотосенсибилизации, что приводит к апоптозу лейкоцитов. Хотя точный механизм действия ЭКФ неясен, считается, что реинфузия этой апоптотической популяции лейкоцитов в кровоток пациента приводит к изменениям в антигенпрезентирующих клетках, профилях цитокинов и экспансии регуляторных Т-клеток.

2 мая 2012 г. Центры услуг Medicare и Medicaid выпустили меморандум о решении, в котором говорится, что ECP покрывается для получателей Medicare для лечения СОБ после трансплантации аллотрансплантата легкого только в том случае, если процедура предоставляется в рамках клинического исследования.

В этом исследовании рассматриваются (1) раннее выявление облитерирующего бронхиолита или рефрактерного СОБ с использованием стандартизированного, более частого подхода к мониторингу спирометрии (т. у обоих участников с ранней стадией рефрактерного СОБ, а также в качестве терапии первой линии у подгруппы участников при первоначальном диагнозе СОБ в контексте нового рандомизированного контролируемого исследования.

В исследовании будет рассматриваться вопрос о том, могут ли определенные сопутствующие заболевания или связанные с пациентом демографические, функциональные, связанные с лечением или диагностические переменные (например, степени или статистической значимости скорости снижения ОФВ1 до ТЭК) может иметь прогностическое значение для выявления подгрупп пациентов с СОБ, у которых вероятно или маловероятно снижение скорости снижения или стабилизации ОФВ1 после лечения ТЭК. Таким образом, это исследование будет направлено на включение большого количества пациентов из нескольких центров США, чтобы подтвердить, что ЭКФ значительно снижает скорость снижения ОФВ1 у пациентов с СЛБ, рефрактерных к стандартной иммуносупрессивной лекарственной терапии, а также для сбора и оценки определенных демографических данных пациентов, связанных с лечением, диагностические, функциональные и связанные с сопутствующими заболеваниями переменные, которые могут предсказывать результаты после терапии ТЭК.

Это исследование включает рандомизированное контролируемое исследование, в котором будут сравниваться результаты у пациентов с недавно диагностированным СОБ, получающих либо обычное (т. е. включающее стандартное лечение в соответствующем регистрационном центре), либо ТЭК для лечения первой линии нового СОБ. Рандомизированный контролируемый компонент исследования позволит оценить потенциальную выживаемость и улучшение качества жизни при раннем лечении СОБ с помощью ТЭК первой линии.

Субъекты с рефрактерным СОБ, которые соглашаются участвовать в исследовании, будут проинформированы о следующем: чтобы ограничить использование (и сопутствующие риски) терапии ТЭК теми пациентами, которые с наибольшей вероятностью получат пользу, их право на получение ТЭК в рамках исследования будет определяется исследовательской группой анализа их тестирования функции легких перед зачислением, а также данных, полученных от их врача.

Субъекты с недавно диагностированным СОБ, которые соглашаются участвовать в исследовании, будут проинформированы о том, что они будут случайным образом распределены либо в контрольную группу (Контроль), которая получит местный стандарт лечения для лечения их СОБ, либо на раннее вмешательство с помощью фотофереза ​​( EPI), которая получит ECP в качестве первой линии управления BOS.

В протоколе указаны конкретные критерии включения и исключения как для участника с рефрактерным СБ, так и для участника с недавно диагностированным СБ. После подтверждения соответствия требованиям и предоставления пациентом информированного согласия все измерения ОФВ1, полученные в течение 12 месяцев до включения в исследование, будут внесены в электронную базу данных. В зависимости от наклона снижения ОФВ1 с течением времени и достижения статистически значимой скорости снижения функции легких в ОФВ1 участнику с рефрактерной ЛС будет в электронном виде назначено либо лечение ТЭК, либо наблюдение. Участник с недавно диагностированным BOS будет рандомизирован для лечения ECP и стандартной иммуносупрессивной терапии или контрольного лечения, которое представляет собой только стандартную иммуносупрессивную терапию.

Участнику будет присвоен уникальный идентификационный номер, созданный на основе электронной базы данных. Демографические данные пациента, сопутствующие заболевания, история болезни, включая дату трансплантации легких, основное заболевание, требующее трансплантации легких, основные показатели жизнедеятельности, рост, вес и текущий режим иммуносупрессии будут введены на исходном уровне. Анкета качества жизни будет задаваться на исходном уровне и каждые 3 месяца в первый год, а затем ежегодно. Тест функции легких будет проводиться каждые 30 дней в течение первого года у всех пациентов, кроме участника рефрактерного BOS, назначенного для наблюдения. Тесты функции легких будут проводиться каждые 30 дней в течение первых шести месяцев для пациента, находящегося под наблюдением. После первых шести месяцев тестирование функции легких должно проводиться как минимум каждые 3 месяца, чтобы сохранить право на лечение ТЭК. Для всех форм, подаваемых в электронном виде, потребуются определенные обезличенные исходные документы, которые должны быть проверены. Точки данных будут сверяться с обезличенным источником Координационным центром данных. Онлайн-портал ввода данных и исследовательская база данных будут содержать механизм для: а) четкого обозначения статуса каждой представленной формы отчета о случае, в том числе о том, заполнена ли форма отчета о случае; b) перечислить необходимую первичную документацию; c) указать, подтвердили ли сотрудник учреждения и исследователь достоверность данных, указанных в форме истории болезни; и d) указать, проверил ли Координационный центр данных точность ключевых элементов данных исследования и какие запросы данных остаются. Этот централизованный мониторинг дополнит наши визиты для удаленного мониторинга во время COVID. В большинстве центров первоначальный удаленный контрольный визит будет происходить после того, как будут зарегистрированы первые три пациента, чтобы убедиться, что персонал центра понимает процессы исследования и ожидания, а также разрешить досрочное завершение дополнительного обучения для устранения любых недостатков. Если удаленный мониторинг или мониторинг на месте обнаружит области, вызывающие особую неудовлетворенность или озабоченность, план мониторинга будет скорректирован, чтобы сосредоточить внимание на этих конкретных областях объекта. В целом, сайты и пациенты, связанные с серьезными нарушениями, будут отслеживаться с большей полнотой. Ожидается, что сайты, которые считаются в значительной степени соответствующими протоколу и нормативным требованиям на основании первоначального контрольного посещения, будут проводить последующие посещения с меньшей частотой. В целом исследовательская группа будет стремиться оптимизировать использование ресурсов, сосредоточив внимание на наиболее важных элементах данных, которые могут повлиять на безопасность и/или качество и целостность данных.

Участники, получающие лечение ТЭК, получат 24 процедуры в течение 6-месячного периода после регистрации.

Разрешенное лечение для пациентов с рефрактерным BOS в наблюдении назначается по усмотрению врача.

Лечение пациентов с впервые диагностированным СОБ в контрольной группе рандомизированного контрольного исследования будет определяться стандартом лечения в каждом участвующем учреждении и будет включать изменение иммунодепрессантов. Эти пациенты не будут иметь права на лечение ТЭК.

Кроме ECP, никакие другие вмешательства для BOS не будут использоваться, за исключением азитромицина для пациентов в рандомизированной группе раннего вмешательства с фотоферезом.

Улучшение показателя ОФВ1, полученное в результате исследования функции легких, будет использоваться для оценки успеха или пользы лечения ТЭК. Пациентам будет проводиться спирометрия в первую неделю терапии, которая повторяется каждые 30 дней в течение первого года, а затем ежегодно в когорте рефрактерного СОБ, назначенной на лечение ТЭК. Пациентам будет проводиться спирометрия в первую неделю терапии, и ее будут повторять каждые 30 дней в течение первого года, а затем каждые 2 месяца в когорте NEW BOS. Все пациенты будут наблюдаться в течение 5 лет. В протокол встроены соображения по кроссоверу.

Статистические методы. Первичным результатом в РКИ или New BOS будет смотреть годовая кумулятивная смертность. Исходы между двумя уровнями тяжести заболевания BOS будут оцениваться отдельно. При рефрактерном СВО клинический ответ будет определяться с использованием ОФВ1 в качестве первичной конечной точки и будет определяться как 50% или более снижение скорости снижения ОФВ1, оцененное путем сравнения средней скорости снижения ОФВ1 за 6 месяцев до ТЭК. по сравнению со средней скоростью снижения ОФВ1 в течение 12 месяцев после начала ТЭК.

За участниками будут наблюдать в течение пяти лет или до даты их смерти, и следующие данные будут собираться ежегодно после первого года: результаты спирометрии, количество проведенных поддерживающих процедур экстракорпорального фотофереза ​​и исследования качества жизни будут занесены в таблицу.